Pembrolizumab i forbindelse med IMA950/Poly-ICLC for recidiverende glioblastom (IMA950-106)

Hjernetumorer er den første årsag til kræftdødelighed hos børn og den 3. årsag hos unge voksne. De hyppigste hjernetumorer er gliomer, og blandt dem er den mest almindelige type astrocytom. Det mest ondartede astrocytom er Glioblastom (GBM). Standardbehandling af nydiagnosticerede GBM-patienter omfatter kirurgi, bestråling og temozolomid (TMZ) kemoterapi med 1-års og 5-års overlevelsesrater på henholdsvis 30 % og 3 %. Til behandling af tilbagevendende GBM anvendes TMZ i vid udstrækning, selvom det optimale doseringsskema og det minimale tidsinterval fra første linje er ukendt. Andre passende terapeutiske muligheder omfatter Lomustine, et alkylerende lægemiddel, og Bevacizumab, et anti-angiogent middel rettet mod VEGF-A, kun godkendt i udvalgte lande (dvs. Nordamerika, Schweiz). Kontrollerede forsøg er sjældne for tilbagevendende glioblastomer, og derfor er terapeutiske beslutninger for det meste baseret på lavt evidens.

Blandt innovative strategier betragtes immunterapi som en af ​​de mest lovende. Immunterapi stimulerer immunsystemets naturlige egenskaber for at beskytte mod kræftvækst. Terapeutiske vacciner (aktiv immunterapi) forventes at fremkalde et cytotoksisk immunrespons på tumorassocierede antigener, der ødelægger maligne celler uden at skade normale celler. Cellerne involveret i denne reaktion er T-lymfocytter, som kan mærke unormale peptider på tumorcellernes overflade. Et kritisk skridt hen imod udviklingen af ​​terapeutiske vacciner var identifikation og validering af gliomantigener. Dette er en hindring, som efterforskerne har omgået med karakteriseringen af ​​adskillige immunogene gliompeptider ved at screene peptidomet af ex vivo humane gliomprøver. Dette førte til udviklingen af ​​en multipeptidvaccine kaldet IMA950.

IMA950 er sammensat af 9 syntetiske tumor-associerede HLA-A2-begrænsede peptider (TUMAP'er), to MHC klasse II-bindende peptider og et HLA-A2-begrænset HBV-afledt peptid, sidstnævnte bruges som markør for vaccine immunogenicitet. HLA-A2-allelen udtrykkes af ca. 45 % af den schweiziske befolkning. Da interaktionerne mellem peptider og deres tilsvarende HLA-molekyle er meget specifikke, vil kun HLA-A*02-positive patienter blive inkluderet i dette forsøg. Årsagerne til, at dette sæt af peptider er meget lovende til vaccination, er som følger:

1. Tumorpeptider er blevet isoleret fra ex vivo prøver:
2. De er overudtrykt i gliom (sammenlignet med normalt væv)
3. De er afledt af proteiner involveret i den maligne proces
4. De er immunogene in vitro hos raske donorer og hos gliompatienter
5. Dette er en MULTI-peptidvaccine. IMA950 blev undersøgt i et monocentrisk fase I/II forsøg for nyligt diagnosticeret glioblastom og WHO grad III gliomer ved brug af poly-ICLC som adjuvans (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, undersøgelse afsluttet, endelige resultater som forberedelse til offentliggørelse). I alt 19 patienter (16 med GBM og 3 med anaplastisk astrocytom) blev inkluderet, med et medianantal på 9 injektioner modtaget pr. patient (interval: 4-11). Multipeptidvaccinen viste ingen alvorlige sikkerhedsproblemer, bortset fra nogle milde inflammatoriske reaktioner på injektionsstedet, peritumoralt eller resektionshuleødem/tumoropblussen, der kunne håndteres med steroider, samt peri-vaccinationel forbigående mild hovedpine, træthed og influenzalignende syndrom (grad 3 begivenheder: 42,1%, grad 4 begivenheder: 21%, ingen grad 5 begivenheder). Med hensyn til vaccine-immunogenicitet blev CD4-T-celle-responser påvist i størstedelen af ​​patienterne (58%) og blev sædvanligvis vedvarende. CD8 T-celle-responserne blev påvist hos 63 % af patienterne, hvor 37 % af dem var multi-TUMAP-respondere. Median samlet overlevelse fra operationsdatoen var 21 måneder (interval: 10-41 måneder) for den samlede kohorte, med en 19 måneders overlevelse for GBM-only kohorten (interval: 10-41 måneder), hvilket sammenligner positivt med den rapporterede median. overlevelse på 15 måneder med referencebehandlingen af ​​temozolomid-baseret kemoradiation. PFS var 93 % og 56 % efter henholdsvis 6 og 9 måneder.

På trods af T-cellens evne til at påvise tumorpeptider, der naturligt præsenteres af tumorceller, bliver disse T-celler normalt ikke aktiveret og beskytter ikke kroppen mod kræften, da tumorceller i sig selv kun er dårligt immunogene. Til effektiv T-celleaktivering kan hjælp fra co-stimulerende molekyler, som udtrykkes på aktiverede professionelle APC'er, f.eks. dendritiske celler, er påkrævet. Under infektioner udløses aktiveringen af ​​APC'er af molekylære mønstre, der er fælles for alle patogener af en klasse (f. RNA-vira). Disse mønstre, også omtalt som "faresignaler", er ikke tilvejebragt af peptider selv. Derfor skal kunstige faresignaler forsynes med en tumorvaccine for at inducere den nødvendige co-stimulering på APC'er. I kombination med en vaccine kaldes sådanne stoffer med en ikke-specifik immunstimulerende virkning adjuvanser. Poly-ICLC, (Hiltonol®, Oncovir) er en syntetisk dobbeltstrenget ribonukleinsyre (dsRNA), der efterligner virale patogenassocierede molekylære mønstre (PAMP), der aktiverer flere elementer af medfødt og adaptiv immunitet.

Betydningen af ​​intakt immunovervågning til at kontrollere udvækst af neoplastiske celler har været kendt i årtier. PD-1-receptor-ligand-interaktionen er en hovedvej kapret af tumorer for at undertrykke immunkontrol. Den normale funktion af PD-1, udtrykt på celleoverfladen af ​​aktiverede T-celler under sunde forhold, er at nedregulere uønskede eller overdrevne immunresponser, herunder autoimmune reaktioner. Binding af PD-1-ligander (PD-L1 og PD-L2) til PD-1-receptoren hæmmer T-celleaktivering udløst gennem T-cellereceptoren. Pembrolizumab (Keytruda™) er et potent og meget selektivt humaniseret monoklonalt antistof (mAb) designet til direkte at blokere interaktionen mellem PD-1 og dets ligander. Imponerende responsrate og forlænget overlevelse blev først observeret for metastatisk melanom, men den kliniske fordel ved denne mAb blev for nylig vist at strække sig til flere andre cancertyper. Der er en stærk begrundelse for at undersøge rollen af ​​PD-1/PD-L1 blokade i malignt gliom, eftersom (i) vi og andre tidligere har rapporteret, at PD-L1 ekspression af gliomceller kan bidrage til tumorrelateret immunresistens; (ii) PD-L1 udtrykkes også af tumorinfiltrerende makrofager og cirkulerende monocytter; (iii) ekspression af PD-L1 på cirkulerende monocytter viste sig at korrelere med forværret overlevelse hos patienter, der modtog HSPPC-96-vaccinen for nyligt diagnosticeret og tilbagevendende GBM. 200 mg Q3W-dosis vil opretholde individuelle patienteksponeringer inden for det eksponeringsinterval, der er vist at være veltolereret, sikkert og etableret ved melanom som associeret med maksimal effektrespons. Et fast dosisregime forenkler doseringsregimet for at være mere bekvemt for læger og for at reducere risikoen for doseringsfejl.

Kombinationen af ​​pembrolizumab med en vaccinebehandling er i øjeblikket ved at blive testet i flere forsøg for forskellige tumorer, såsom melanom, blære, kolorektal og prostatacancer (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, NCT2715, NCT2715). Her postulerer efterforskerne, at Pembrolizumab kan forbedre immunogeniciteten af ​​IMA950-vaccinen og funktionen af ​​vaccine-inducerede gliom-specifikke T-celler, og at multipeptidvaccinen kan hjælpe med at fokusere immunresponset mod antigener overudtrykt af gliom, hvilket sammen fører til en optimering af antitumor-immuneffekten, samtidig med at risikoen for sideskader på hjernen reduceres.

Studiet har til formål at besvare spørgsmål vedrørende sikkerhed (for den fremtidige kliniske udvikling af denne strategi), immunogenicitet (synergi mellem multipeptidvaccine og pembrolizumab) og klinisk resultat. Supplerende translationel forskning bør hjælpe med at identificere mulig sammenhæng mellem neo-epitoper, methyleringsstatus, immunrespons og klinisk resultat.