Pembrolizumab i forbindelse med IMA950/Poly-ICLC for tilbakevendende glioblastom (IMA950-106)

Hjernesvulster er den første årsaken til kreftdødelighet hos barn og den tredje årsaken hos unge voksne. De hyppigste hjernesvulstene er gliomer og blant dem er den vanligste typen astrocytom. Det mest ondartede astrocytomet er Glioblastom (GBM). Standardbehandling av nylig diagnostiserte GBM-pasienter inkluderer kirurgi, bestråling og temozolomid (TMZ) kjemoterapi med 1-års og 5-års overlevelsesrater på henholdsvis 30 % og 3 %. For behandling av tilbakevendende GBM er TMZ mye brukt selv om den optimale doseringsplanen og det minimale tidsintervallet fra første linje er ukjent. Andre passende terapeutiske alternativer inkluderer Lomustine, et alkylerende medikament, og Bevacizumab, et anti-angiogent middel rettet mot VEGF-A, godkjent kun i utvalgte land (dvs. Nord-Amerika, Sveits). Kontrollerte studier er sjeldne for tilbakevendende glioblastom, følgelig er terapeutiske beslutninger for det meste basert på bevis på lavt nivå.

Blant innovative strategier regnes immunterapi som en av de mest lovende. Immunterapi stimulerer immunsystemets naturlige egenskaper for å beskytte mot kreftvekst. Terapeutiske vaksiner (aktiv immunterapi) forventes å fremkalle en cytotoksisk immunrespons mot tumorassosierte antigener, og ødelegge ondartede celler uten å skade normale celler. Cellene som er involvert i denne responsen er T-lymfocytter, som kan registrere unormale peptider på overflaten av tumorcellene. Et kritisk skritt mot utviklingen av terapeutiske vaksiner var identifisering og validering av gliomantigener. Dette er en hindring etterforskerne har omgått med karakteriseringen av flere immunogene gliompeptider ved å screene peptidomet til ex vivo humane gliomprøver. Dette førte til utviklingen av en multipeptidvaksine kalt IMA950.

IMA950 er sammensatt av 9 syntetiske tumorassosierte HLA-A2-begrensede peptider (TUMAPs), to MHC klasse II-bindende peptider og ett HLA-A2-begrenset HBV-avledet peptid, sistnevnte brukt som markør for vaksineimmunogenisitet. HLA-A2-allelen uttrykkes av omtrent 45 % av den sveitsiske befolkningen. Ettersom interaksjonene mellom peptider og deres tilsvarende HLA-molekyl er svært spesifikke, vil kun HLA-A*02-positive pasienter bli inkludert i denne studien. Årsakene til at dette settet med peptider er veldig lovende for vaksinasjon er som følger:

1. Tumorpeptider har blitt isolert fra ex vivo prøver:
2. De er overuttrykt i gliom (sammenlignet med normalt vev)
3. De er avledet fra proteiner involvert i den ondartede prosessen
4. De er immunogene in vitro hos friske givere og hos gliompasienter
5. Dette er en MULTI-peptidvaksine IMA950 ble undersøkt i en monosentrisk fase I/II-studie for nylig diagnostisert glioblastom og WHO grad III gliomer ved bruk av poly-ICLC som adjuvans (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, studie fullført, endelige resultater som forberedelse til publisering). Totalt 19 pasienter (16 med GBM og 3 med anaplastisk astrocytom) ble inkludert, med et mediantall på 9 injeksjoner mottatt per pasient (område: 4-11). Multipeptidvaksinen viste ingen alvorlige sikkerhetsproblemer, bortsett fra noen milde betennelsesreaksjoner på injeksjonsstedet, peritumoralt eller reseksjonshuleødem/tumoroppblussing som kan håndteres med steroider, samt peri-vaksinasjonell forbigående mild hodepine, tretthet og influensalignende syndrom (grad 3 hendelser: 42,1 %, grad 4 hendelser: 21 %, ingen grad 5 hendelser). Når det gjelder vaksineimmunogenisitet, ble CD4 T-celleresponser påvist hos flertallet av pasientene (58%) og ble vanligvis vedvarende. CD8 T-celleresponsene ble oppdaget hos 63 % av pasientene, med 37 % av dem som var multi-TUMAP-respondere. Median total overlevelse fra operasjonsdato var 21 måneder (område: 10 - 41 måneder) for den totale kohorten, med en 19 måneders overlevelse for GBM-bare kohorten (område: 10-41 måneder), som sammenligner gunstig med den rapporterte medianen overlevelse på 15 måneder med referansebehandling av temozolomid-basert kjemoradiasjon. PFS var 93 % og 56 % ved henholdsvis 6 og 9 måneder.

Til tross for T-cellens evne til å oppdage tumorpeptider som naturlig presenteres av tumorceller, blir disse T-cellene normalt ikke aktivert og beskytter ikke kroppen mot kreften, da tumorceller i seg selv kun er dårlig immunogene. For effektiv T-celleaktivering kan hjelp av co-stimulerende molekyler, som uttrykkes på aktiverte profesjonelle APC-er, f.eks. dendritiske celler, er nødvendig. Under infeksjoner utløses aktiveringen av APC-er av molekylære mønstre som er felles for alle patogener i en klasse (f. RNA-virus). Disse mønstrene, også referert til som "faresignaler", er ikke gitt av peptider i seg selv. Følgelig må kunstige faresignaler leveres med en tumorvaksine for å indusere den nødvendige samstimuleringen på APC-er. I kombinasjon med vaksine kalles slike stoffer med uspesifikk immunstimulerende effekt adjuvanser. Poly-ICLC, (Hiltonol®, Oncovir) er en syntetisk dobbelttrådet ribonukleinsyre (dsRNA) som etterligner virale patogenassosierte molekylære mønstre (PAMP) som aktiverer flere elementer av medfødt og adaptiv immunitet.

Betydningen av intakt immunovervåking for å kontrollere utvekst av neoplastiske celler har vært kjent i flere tiår. PD-1-reseptor-ligand-interaksjonen er en hovedvei kapret av svulster for å undertrykke immunkontroll. Den normale funksjonen til PD-1, uttrykt på celleoverflaten til aktiverte T-celler under friske forhold, er å nedregulere uønskede eller overdrevne immunresponser, inkludert autoimmune reaksjoner. Binding av PD-1-ligander (PD-L1 og PD-L2) til PD-1-reseptoren hemmer T-celleaktivering utløst gjennom T-cellereseptoren. Pembrolizumab (Keytruda™) er et potent og svært selektivt humanisert monoklonalt antistoff (mAb) designet for å direkte blokkere interaksjonen mellom PD-1 og dets ligander. Imponerende responsrate og forlenget overlevelse ble først observert for metastatisk melanom, men den kliniske fordelen med denne mAb ble nylig vist å strekke seg til flere andre krefttyper. Det er en sterk begrunnelse for å undersøke rollen til PD-1/PD-L1-blokkering i malignt gliom, siden (i) vi og andre tidligere har rapportert at PD-L1-ekspresjon av gliomceller kan bidra til tumorrelatert immunresistens; (ii) PD-L1 uttrykkes også av tumorinfiltrerende makrofager og sirkulerende monocytter; (iii) ekspresjon av PD-L1 på sirkulerende monocytter ble vist å korrelere med forverret overlevelse hos pasienter som mottok HSPPC-96-vaksinen for nylig diagnostisert og tilbakevendende GBM. 200 mg Q3W-dosen vil opprettholde individuelle pasienteksponeringer innenfor eksponeringsområdet som er vist å være godt tolerert, trygt og etablert ved melanom som assosiert med maksimal effektrespons. Et fast doseregime forenkler doseringsregimet for å være mer praktisk for leger og for å redusere potensialet for doseringsfeil.

Kombinasjonen av pembrolizumab med en vaksinebehandling blir for tiden testet i flere studier for forskjellige svulster, slik som melanom, blære, tykktarms- og prostatakreft (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, NCT2715, NCT2715). Her postulerer etterforskerne at Pembrolizumab kan forbedre immunogenisiteten til IMA950-vaksinen og funksjonen til vaksineinduserte gliomspesifikke T-celler, og at multipeptidvaksinen kan bidra til å fokusere immunresponsen mot antigener overuttrykt av gliom, noe som sammen fører til en optimalisering av antitumorimmuneffekten samtidig som den reduserer risikoen for sideskade på hjernen.

Studien tar sikte på å svare på spørsmål angående sikkerhet (for fremtidig klinisk utvikling av denne strategien), immunogenisitet (synergi mellom multipeptidvaksine og pembrolizumab) og klinisk utfall. Ekstra translasjonsforskning bør bidra til å identifisere mulig korrelasjon mellom neo-epitoper, metyleringsstatus, immunrespons og klinisk utfall.