Pembrolizumab in samenwerking met de IMA950/Poly-ICLC voor recidiverend glioblastoom (IMA950-106)

Hersentumoren zijn de eerste doodsoorzaak door kanker bij kinderen en de derde oorzaak bij jonge volwassenen. De meest voorkomende hersentumoren zijn gliomen en het meest voorkomende type is astrocytoom. Het meest kwaadaardige astrocytoom is het glioblastoom (GBM). Standaardtherapie van nieuw gediagnosticeerde GBM-patiënten omvat chirurgie, bestraling en temozolomide (TMZ) chemotherapie met 1-jaars en 5-jaars overlevingspercentages van respectievelijk 30% en 3%. Voor de behandeling van recidiverende GBM wordt TMZ veel gebruikt, zelfs als het optimale doseringsschema en het minimale tijdsinterval vanaf de eerste lijn onbekend zijn. Andere geschikte therapeutische opties zijn Lomustine, een alkylerend medicijn, en Bevacizumab, een anti-angiogeen middel gericht op VEGF-A, alleen goedgekeurd in geselecteerde landen (d.w.z. Noord-Amerika, Zwitserland). Gecontroleerde onderzoeken zijn zeldzaam voor recidiverend glioblastoom, bijgevolg zijn therapeutische beslissingen meestal gebaseerd op bewijs op laag niveau.

Van de innovatieve strategieën wordt immunotherapie beschouwd als een van de meest veelbelovende. Immunotherapie stimuleert de natuurlijke eigenschappen van het immuunsysteem om te beschermen tegen de groei van kanker. Therapeutische vaccins (actieve immunotherapie) zullen naar verwachting een cytotoxische immuunrespons opwekken tegen tumor-geassocieerde antigenen, waarbij kwaadaardige cellen worden vernietigd zonder de normale cellen te beschadigen. De cellen die bij deze reactie betrokken zijn, zijn T-lymfocyten, die abnormale peptiden aan het oppervlak van de tumorcel kunnen waarnemen. Een cruciale stap in de richting van de ontwikkeling van therapeutische vaccins was de identificatie en validatie van glioma-antigenen. Dit is een obstakel dat de onderzoekers hebben omzeild met de karakterisering van verschillende immunogene glioompeptiden door het peptidoom van ex vivo menselijke glioommonsters te screenen. Dit leidde tot de ontwikkeling van een multipeptide-vaccin genaamd IMA950.

IMA950 is samengesteld uit 9 synthetische tumor-geassocieerde HLA-A2-beperkte peptiden (TUMAP's), twee MHC klasse II-bindende peptiden en één HLA-A2-beperkt HBV-afgeleid peptide, de laatste gebruikt als marker van vaccinimmunogeniciteit. Het HLA-A2-allel wordt uitgedrukt door ongeveer 45% van de Zwitserse bevolking. Aangezien de interacties tussen peptiden en hun overeenkomstige HLA-molecuul zeer specifiek zijn, zullen alleen HLA-A*02-positieve patiënten in deze studie worden opgenomen. De redenen waarom deze set peptiden veelbelovend is voor vaccinatie zijn als volgt:

1. Tumorpeptiden zijn geïsoleerd uit ex vivo monsters:
2. Ze komen tot overexpressie in glioom (vergeleken met normale weefsels)
3. Ze zijn afgeleid van eiwitten die betrokken zijn bij het kwaadaardige proces
4. Ze zijn in vitro immunogeen bij gezonde donoren en bij glioompatiënten
5. Dit is een MULTI-peptidevaccin IMA950 werd onderzocht in een monocentrische fase I/II-studie voor nieuw gediagnosticeerd glioblastoom en WHO-graad III-gliomen met behulp van poly-ICLC als adjuvans (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, studie afgerond, definitieve resultaten in voorbereiding voor publicatie). In totaal werden 19 patiënten (16 met GBM en 3 met anaplastisch astrocytoom) geïncludeerd, met een mediaan aantal van 9 injecties per patiënt (spreiding: 4-11). Het multipeptidevaccin vertoonde geen ernstige veiligheidsproblemen, afgezien van enkele milde ontstekingsreacties op de injectieplaats, oedeem in de peritumorale of resectieholte/tumoropflakkering die met steroïden te behandelen is, evenals peri-vaccinatie voorbijgaande lichte hoofdpijn, vermoeidheid en griepachtig syndroom (graad 3 voorvallen: 42,1%, graad 4 voorvallen: 21%, geen graad 5 voorvallen). Wat de immunogeniciteit van het vaccin betreft, werden bij de meerderheid van de patiënten (58%) CD4-T-celresponsen gedetecteerd, die meestal aanhielden. De CD8 T-celresponsen werden gedetecteerd bij 63% van de patiënten, waarvan 37% multi-TUMAP-responders waren. De mediane totale overleving vanaf de operatiedatum was 21 maanden (bereik: 10 - 41 maanden) voor het totale cohort, met een overleving van 19 maanden voor het cohort met alleen GBM (bereik: 10-41 maanden), wat gunstig afsteekt bij de gerapporteerde mediaan overleving van 15 maanden met de referentiebehandeling chemoradiatie op basis van temozolomide. PFS was respectievelijk 93% en 56% na 6 en 9 maanden.

Ondanks het vermogen van T-cellen om tumorpeptiden te detecteren die van nature door tumorcellen worden gepresenteerd, worden deze T-cellen normaal gesproken niet geactiveerd en beschermen ze het lichaam niet tegen de kanker, aangezien tumorcellen op zichzelf slechts slecht immunogeen zijn. Voor effectieve T-celactivering is de hulp van co-stimulerende moleculen, die tot expressie worden gebracht op geactiveerde professionele APC's, b.v. dendritische cellen is vereist. Tijdens infecties wordt de activering van APC's getriggerd door moleculaire patronen die alle pathogenen van een klasse gemeen hebben (bijv. RNA-virussen). Deze patronen, ook wel "gevaarsignalen" genoemd, worden niet door peptiden zelf geleverd. Bijgevolg moeten kunstmatige gevaarsignalen worden gegeven met een tumorvaccin om de vereiste co-stimulatie op APC's te induceren. In combinatie met een vaccin worden dergelijke stoffen met een niet-specifiek immunostimulerend effect adjuvantia genoemd. Poly-ICLC, (Hiltonol®, Oncovir) is een synthetisch dubbelstrengs ribonucleïnezuur (dsRNA) dat virale pathogeen-geassocieerde moleculaire patronen (PAMP) nabootst en meerdere elementen van aangeboren en adaptieve immuniteit activeert.

Het belang van intacte immuunbewaking bij het beheersen van de uitgroei van neoplastische cellen is al tientallen jaren bekend. De PD-1-receptor-ligand-interactie is een belangrijke route die door tumoren wordt gekaapt om de immuuncontrole te onderdrukken. De normale functie van PD-1, tot expressie gebracht op het celoppervlak van geactiveerde T-cellen onder gezonde omstandigheden, is het neerwaarts reguleren van ongewenste of overmatige immuunresponsen, inclusief auto-immuunreacties. Binding van PD-1-liganden (PD-L1 en PD-L2) aan de PD-1-receptor remt de T-celactivering die wordt geactiveerd door de T-celreceptor. Pembrolizumab (Keytruda™) is een krachtig en zeer selectief gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (mAb) dat is ontworpen om de interactie tussen PD-1 en zijn liganden rechtstreeks te blokkeren. Indrukwekkende responspercentages en verlengde overleving werden voor het eerst waargenomen voor gemetastaseerd melanoom, maar onlangs is aangetoond dat het klinische voordeel van dit mAb zich uitbreidt naar verschillende andere soorten kanker. Er is een sterke grondgedachte om de rol van PD-1/PD-L1-blokkade bij kwaadaardig glioom te onderzoeken, aangezien (i) wij en anderen eerder hebben gemeld dat PD-L1-expressie door glioomcellen kan bijdragen aan tumorgerelateerde immunoresistentie; (ii) PD-L1 wordt ook tot expressie gebracht door tumor-infiltrerende macrofagen en circulerende monocyten; (iii) expressie van PD-L1 op circulerende monocyten bleek te correleren met een verslechterde overleving bij patiënten die het HSPPC-96-vaccin kregen voor nieuw gediagnosticeerde en terugkerende GBM. De dosis van 200 mg om de 3 weken zorgt ervoor dat de blootstelling van de individuele patiënt binnen het blootstellingsbereik blijft, waarvan is aangetoond dat het goed wordt verdragen, veilig is en is vastgesteld bij melanoom in verband met maximale werkzaamheidsrespons. Een vast doseringsregime vereenvoudigt het doseringsregime, zodat het handiger is voor artsen en de kans op doseringsfouten wordt verkleind.

De combinatie van pembrolizumab met een vaccintherapie wordt momenteel getest in verschillende onderzoeken voor verschillende tumoren, zoals melanoom, blaas-, colorectale en prostaatkanker (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, NCT02515227). Hier postuleren de onderzoekers dat Pembrolizumab de immunogeniciteit van het IMA950-vaccin en de functie van vaccin-geïnduceerde glioom-specifieke T-cellen kan verbeteren, en dat het multipeptide-vaccin kan helpen om de immuunrespons te focussen op antigenen die tot overexpressie worden gebracht door glioom, wat samen leidt tot een optimalisatie van het antitumor-immuuneffect terwijl het risico op bijkomende schade aan de hersenen wordt verminderd.

De studie heeft tot doel vragen te beantwoorden met betrekking tot veiligheid (voor de toekomstige klinische ontwikkeling van deze strategie), immunogeniciteit (synergie tussen multipeptidevaccin en pembrolizumab) en klinische uitkomst. Aanvullend translationeel onderzoek zou moeten helpen om mogelijke correlaties tussen neo-epitopen, methylatiestatus, immuunrespons en klinische uitkomst te identificeren.