Pembrolizumabe em Associação com o IMA950/Poly-ICLC para Glioblastoma Recidivante (IMA950-106)

Os tumores cerebrais são a primeira causa de mortalidade por câncer em crianças e a 3ª causa em adultos jovens. Os tumores cerebrais mais frequentes são os gliomas e entre eles o tipo mais comum é o astrocitoma. O astrocitoma mais maligno é o Glioblastoma (GBM). A terapia padrão de pacientes com GBM recentemente diagnosticados inclui cirurgia, irradiação e quimioterapia com temozolomida (TMZ) com taxas de sobrevida de 1 e 5 anos de 30% e 3%, respectivamente. Para o tratamento de GBM recorrente, o TMZ é amplamente utilizado, mesmo que o esquema posológico ideal e o intervalo de tempo mínimo desde a primeira linha sejam desconhecidos. Outras opções terapêuticas apropriadas incluem Lomustina, um medicamento alquilante, e Bevacizumabe, um agente antiangiogênico direcionado ao VEGF-A, aprovado apenas em países selecionados (ou seja, América do Norte, Suíça). Ensaios controlados são raros para glioblastoma recorrente, consequentemente as decisões terapêuticas são baseadas principalmente em evidências de baixo nível.

Dentre as estratégias inovadoras, a imunoterapia é considerada uma das mais promissoras. A imunoterapia estimula as propriedades naturais do sistema imunológico para proteger contra o crescimento do câncer. Espera-se que as vacinas terapêuticas (imunoterapia ativa) provoquem uma resposta imune citotóxica aos antígenos associados ao tumor, destruindo as células malignas sem danificar as células normais. As células envolvidas nessa resposta são os linfócitos T, que podem detectar peptídeos anormais na superfície das células tumorais. Um passo crítico para o desenvolvimento de vacinas terapêuticas foi a identificação e validação de antígenos de glioma. Este é um obstáculo que os investigadores contornaram com a caracterização de vários peptídeos de glioma imunogênicos por meio da triagem do peptidoma de amostras de glioma humano ex vivo. Isso levou ao desenvolvimento de uma vacina multipeptídeo chamada IMA950.

O IMA950 é composto por 9 peptídeos sintéticos restritos a HLA-A2 associados a tumores (TUMAPs), dois peptídeos de ligação a MHC classe II e um peptídeo derivado de HBV restrito a HLA-A2, este último utilizado como marcador de imunogenicidade vacinal. O alelo HLA-A2 é expresso por aproximadamente 45% da população suíça. Como as interações entre peptídeos e suas moléculas HLA correspondentes são altamente específicas, apenas pacientes positivos para HLA-A*02 serão incluídos neste estudo. As razões pelas quais este conjunto de peptídeos é muito promissor para a vacinação são as seguintes:

1. Peptídeos tumorais foram isolados de amostras ex vivo:
2. Eles são superexpressos em glioma (em comparação com tecidos normais)
3. Eles são derivados de proteínas envolvidas no processo maligno
4. São imunogênicos in vitro em doadores saudáveis ​​e em pacientes com glioma
5. Esta é uma vacina MULTI-peptídeo IMA950 foi investigada em um ensaio monocêntrico de fase I/II para glioblastoma recém-diagnosticado e gliomas de grau III da OMS usando poli-ICLC como adjuvante (PI: P-Y. Dietrich, NCT01920191, estudo concluído, resultados finais em preparação para publicação). Um total de 19 pacientes (16 com GBM e 3 com astrocitoma anaplásico) foram incluídos, com um número médio de 9 injeções recebidas por paciente (intervalo: 4-11). A vacina multipeptídica não apresentou problemas graves de segurança, exceto algumas reações inflamatórias leves no local da injeção, edema peritumoral ou da cavidade de ressecção/aumento tumoral manejável com esteróides, bem como dor de cabeça leve transitória peri-vacinal, fadiga e síndrome semelhante à gripe (eventos de grau 3: 42,1%, eventos de grau 4: 21%, sem eventos de grau 5). Em relação à imunogenicidade da vacina, as respostas das células T CD4 foram detectadas na maioria dos pacientes (58%) e geralmente foram mantidas. As respostas de células T CD8 foram detectadas em 63% dos pacientes, com 37% deles sendo multi-TUMAP respondedores. A sobrevida global mediana desde a data da cirurgia foi de 21 meses (intervalo: 10 - 41 meses) para a coorte geral, com uma sobrevida de 19 meses para a coorte apenas com GBM (intervalo: 10-41 meses), o que se compara favoravelmente com a mediana relatada sobrevida de 15 meses com o tratamento de referência de quimiorradiação à base de temozolomida. PFS foi de 93% e 56% aos 6 e 9 meses, respectivamente.

Apesar da capacidade das células T de detectar peptídeos tumorais que são naturalmente apresentados pelas células tumorais, essas células T normalmente não são ativadas e não protegem o corpo contra o câncer, pois as células tumorais por si só são pouco imunogênicas. Para ativação efetiva de células T, a ajuda de moléculas coestimuladoras, que são expressas em APCs profissionais ativadas, por exemplo, células dendríticas, é necessária. Durante as infecções, a ativação de APCs é desencadeada por padrões moleculares comuns a todos os patógenos de uma classe (por exemplo, vírus de RNA). Esses padrões, também chamados de "sinais de perigo", não são fornecidos pelos próprios peptídeos. Consequentemente, sinais artificiais de perigo devem ser fornecidos com uma vacina contra o tumor para induzir a coestimulação necessária nas APCs. Em combinação com uma vacina, essas substâncias com efeito imunoestimulante não específico são chamadas de adjuvantes. Poly-ICLC, (Hiltonol®, Oncovir) é um ácido ribonucléico de fita dupla (dsRNA) sintético que imita padrões moleculares associados a patógenos virais (PAMP) que ativa vários elementos da imunidade inata e adaptativa.

A importância da vigilância imunológica intacta no controle do crescimento de células neoplásicas é conhecida há décadas. A interação receptor-ligante PD-1 é uma importante via sequestrada por tumores para suprimir o controle imunológico. A função normal do PD-1, expressa na superfície celular de células T ativadas em condições saudáveis, é regular negativamente respostas imunes indesejadas ou excessivas, incluindo reações autoimunes. A ligação de ligantes PD-1 (PD-L1 e PD-L2) ao receptor PD-1 inibe a ativação de células T desencadeada por meio do receptor de células T. Pembrolizumabe (Keytruda™) é um anticorpo monoclonal humanizado (mAb) potente e altamente seletivo, desenvolvido para bloquear diretamente a interação entre PD-1 e seus ligantes. A taxa de resposta impressionante e a sobrevida prolongada foram observadas pela primeira vez para o melanoma metastático, mas recentemente foi demonstrado que o benefício clínico deste mAb se estende a vários outros tipos de câncer. Há uma forte justificativa para investigar o papel do bloqueio de PD-1/PD-L1 no glioma maligno, uma vez que (i) nós e outros relatamos anteriormente que a expressão de PD-L1 por células de glioma pode contribuir para a imunorresistência relacionada ao tumor; (ii) PD-L1 também é expresso por macrófagos infiltrantes de tumor e monócitos circulantes; (iii) a expressão de PD-L1 em ​​monócitos circulantes mostrou correlação com piora da sobrevida em pacientes que receberam a vacina HSPPC-96 para GBM recém-diagnosticado e recorrente. A dose de 200 mg Q3W manterá as exposições individuais do paciente dentro do intervalo de exposição demonstrado ser bem tolerado, seguro e estabelecido no melanoma como associado à resposta de eficácia máxima. Um regime de dose fixa simplifica o regime de dosagem de modo a ser mais conveniente para os médicos e reduzir o potencial de erros de dosagem.

A combinação de pembrolizumabe com uma terapia de vacina está atualmente sendo testada em vários estudos para diferentes tumores, como melanoma, bexiga, colorretal e câncer de próstata (NCT02574533, NCT02054520, NCT02432963, NCT02499835, NCT02515227). Aqui, os investigadores postulam que o Pembrolizumabe pode melhorar a imunogenicidade da vacina IMA950 e a função das células T específicas do glioma induzidas pela vacina, e que a vacina multipeptídeo pode ajudar a focar a resposta imune contra antígenos superexpressos pelo glioma, levando juntos a uma otimização do efeito imunológico antitumoral, reduzindo o risco de danos colaterais ao cérebro.

O estudo pretende responder a questões relativas à segurança (para o futuro desenvolvimento clínico desta estratégia), imunogenicidade (sinergia entre a vacina multipeptídica e pembrolizumab) e evolução clínica. A pesquisa translacional auxiliar deve ajudar a identificar possíveis correlações entre neoepítopos, estado de metilação, resposta imune e resultado clínico.