BromAc 用于复发性腹膜粘液性肿瘤或腹膜假粘液瘤
BromAc 治疗复发性腹膜粘液性肿瘤或腹膜假粘液瘤的第 2 期多中心研究
腹膜假粘液瘤 (PMP) 是一种孤儿病，其特征是果冻样物质在腹部逐渐积聚，每年每百万人中约有 2-3 人发生。 晚期疾病通常是肿瘤穿孔和肿瘤细胞在腹膜腔内种植的结果。 完全细胞减灭术和腹腔热灌注化疗 (CCRS HIPEC) 是目前 PMP 的标准治疗。
一家澳大利亚制药公司正在开发 BromAc，用于治疗涉及粘蛋白的疾病。 该药物由菠萝蛋白酶和乙酰半胱氨酸组成。 在临床前开发期间，发起人发现 BromAc 可迅速溶解并去除肿瘤粘蛋白，使其成为一种有效的粘液溶解剂。 如临床前研究所示，BromAc 组合具有去除癌症表达的粘蛋白保护框架的能力，包括粘蛋白 (MUC) 1、MUC2、MUC4、MUC5AC 和 MUC16。 申办者已经展示了 BromAc 的作用机制——打破肿瘤产生的和呼吸道粘蛋白中的肽和糖苷键以及二硫键。 BromAc 在临床前开发中是安全的，具有可控的不良事件特征和 1 期研究的初步疗效。
目前的这项研究将检查将 BromAc 直接应用于被发现不适合 CCRS HIPEC 重复治疗意图干预的患者的复发性粘液性肿瘤沉积物的有效性和安全性。
研究概览
详细说明
腹膜假粘液瘤 (PMP) 是一种孤儿病，其特征是果冻样物质在腹部逐渐积聚，每年约有 3 人/百万人发生。 晚期疾病通常是肿瘤穿孔和腹膜腔内肿瘤细胞种植的结果，导致这种综合征。 多灶性粘蛋白聚集是发病率和死亡率的主要原因。
过去，粘液性腹膜疾病的治疗涉及反复手术减瘤，全身化疗效果甚微。 完全细胞减灭术和腹膜内高温化疗 (CCRS HIPEC) 的联合方式被认为是阑尾肿瘤腹膜扩散的标准护理和其他粘液性腹膜肿瘤的治疗选择。 CCRS HIPEC 的目的是治愈，但这取决于肿瘤受累的特征和程度，主要限制是累及小肠浆膜或肠系膜的疾病量。
已知肿瘤产生的粘蛋白对化学疗法具有高度抵抗力，因为粘蛋白充当肿瘤涂层。 然而，许多患有粘液性肿瘤或 PMP 的患者可以通过这种疗法实现长期生存，尽管在 CCRS HIPEC 后有很大比例的复发发生，并且对复发性疾病的重复干预越来越复杂，并且可能对生活质量产生负面影响，在许多情况下，该程序的风险大于收益。
BromAc 在临床前开发和 1 期研究中一直是安全的，患者每天接受高达 60mg/2000mg BromAc，中位时间为 3.4 天。 严重的治疗相关不良事件 (12%) 是可控的。 没有过敏反应。 81% 的患者对治疗有客观反应。 没有因治疗相关不良事件导致的药物相关死亡。 中位随访时间为 18.2 个月，55% 的患者出现进展，中位随访时间为 5.8 个月。
这种针对腹膜假粘液瘤/阑尾粘液性肿瘤的潜在治疗方法获得了（食品和药物管理局 (FDA) (DRU-2018-6644)）欧洲药品管理局 (EMA) 的孤儿指定 (EMA/3/18/2107, EMA/3/18 /2113）。
本研究的目的是评估通过放射学放置的经皮导管将 BromAc 直接应用于复发部位是否溶解粘液性肿瘤，从而使溶解的肿瘤引流。 这种干预的疗效将通过放射成像和临床评估，期望这种联合治疗将导致肿瘤溶解和切除。 本研究中使用的替代终点将是放射学反应和吸出的粘蛋白体积。 直接注射 BromAc 的预期好处包括改善疾病症状，这些症状通常包括疼痛、呕吐、无法维持足够的口服摄入和病情进行性丧失。
研究类型
注册 (预期的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：David L Morris, MD, PhD
- 电话号码：+61291132070
- 邮箱：david.morris@unsw.edu.au
研究联系人备份
- 姓名：Sarah J Valle, BN
- 电话号码：+61291132070
- 邮箱：sarah@mucpharm.com
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 18 - 80 岁
- 粘液性肿瘤/腹膜假粘液瘤靶病变具有明确的空腔，放射学上的最短直径至少为 3 厘米，并且可经皮进入。 在目标病变的情况下，肿瘤位于远处（例如 胸膜）不会将患者排除在本研究之外，并且如果合适的话，这些肿瘤可以根据扩展访问协议进行治疗。
- 有症状或有可能立即出现症状或阻塞，被认为不能手术，重复手术的发病率、死亡率或生活质量下降的风险很高，或者不想探索重复手术
- 被认为适合基于多学科团队会议案例审查的试验
排除标准：
- 有一个非粘液性肿瘤（硬结块肿瘤），在放射学上没有囊性外观。 在一个区域出现硬肿瘤并不排除在另一个区域进行治疗，前提是外观是粘液性的。
- 怀疑肿瘤瘘管进入胃肠道，侵入或邻接主要血管或其他关注区域（瘘管进入膀胱或阴道袖口不排除治疗）
- 已知对菠萝、木瓜蛋白酶、凤梨科植物、硫磺、鸡蛋或乙酰半胱氨酸过敏（过敏反应）或过敏，或对水果或食品有任何其他严重过敏或不耐受
- 患有任何类型的凝血障碍或正在接受抗凝血剂或抗血小板治疗，无法为放射学程序管理或保留
- 如基线血液检查所示，有感染的肿瘤或正在进行的炎症过程（放射学上的脓液抽吸将是延迟失败）
- 东部肿瘤协作组 (ECOG) 评分 >2
- 在过去两周内接受过化疗，化疗后骨髓未恢复，或在过去 4 周内接受过贝伐珠单抗 (Avastin)。 在考虑进入本研究之前，必须完成分期基线扫描。
- 之前曾因假粘液瘤或腹膜粘液性肿瘤接受过 BromAc（参见扩展访问）
- 有其他严重的合并症，根据研究者的判断，纳入试验将使参与者面临不可接受的更高不良事件风险
- 孕妇被排除在本研究之外，因为 BromAc 对哺乳婴儿继发于母亲治疗的不良事件具有未知但潜在的风险
- 患有精神疾病/社交情况会限制对研究要求的遵守的参与者
- 无法给予完全知情和受过教育的同意，或无法遵守临床试验的标准跟进程序
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：干涉
患有无法手术的腹膜假粘液瘤或腹膜粘液瘤且符合入组标准并同意干预的参与者将接受联合药物 BromAc 的瘤内治疗。
药物产品将通过放射放置的引流管直接注射到肿瘤中
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瘤内注射菠萝蛋白酶 600ug/ml（最大剂量 90mg，每天稀释在 150ml 0.9% NaCl 中），通过放射学放置的引流管与 0.9% 氯化钠（生理盐水）中的乙酰半胱氨酸组合。
通过放射学放置的引流管结合菠萝蛋白酶瘤内注射乙酰半胱氨酸 20mg/ml（最大剂量 3g，每天稀释在 150ml 0.9% NaCl 中）。
在放射引导 (CT) 下，针、线、扩张器将直接放入肿瘤，然后由经验丰富的介入放射科医生按照标准程序将猪尾引流管 (10Frg) 固定到肿瘤中。
该引流管用作进入肿瘤的通道，用于注射研究药物产品 BromAc 和随后的抽吸。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肿瘤反应（客观反应率）
大体时间：1个月
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与基线相比，BromAc 联合治疗后的肿瘤变化。
RECIST v1.1 将使用从引流管中吸出的液体体积（溶解的肿瘤）来测量疗效。
如果 >30% 的肿瘤体积被吸出，或者与治疗前扫描相比，治疗后 1 个月的 CT 扫描减少 >30%，则治疗将被视为有效。
鉴于 RECIST 难以评估软肿瘤（囊性/粘液性）反应，将通过 BromAc 联合治疗后的肿瘤变化来衡量疗效的替代评估（如果无法根据 RECIST v1.1 标准进行评估）。
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1个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗后无进展生存期
大体时间：1个月、3个月、6个月、9个月和12个月
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基于重复 CT 扫描的治疗区域进展时间（反应持续时间），其中将尽可能使用 RECIST v1.1。
后续扫描将与治疗后 1 个月的扫描进行比较，其中尺寸和体积将由经验丰富的放射科医生计算。
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1个月、3个月、6个月、9个月和12个月
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通过核心问卷“欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 癌症生活质量问卷 (EORTC-QLQ-C30)”评估的患者随着时间的推移，治疗对生活质量的影响。
大体时间：基线，然后在 1 个月、3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月
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EORTC-QLQ-C30（欧洲癌症研究与治疗组织 - 生活质量问卷核心 - C30）由多项量表和单项措施组成。 其中包括五个功能量表、三个症状量表、一个整体健康状况/生活质量 (QoL) 量表和六个单项。 全球健康状况/生活质量量表的分数从 1（非常差）到 7（极好），其他分数从 1（完全没有）到 4（非常好），其中 4 分是最差的分数。 所有量表和单项测量的得分范围从 0 到 100。 高量表分数表示较高的响应水平。 因此，功能量表的高分代表高/健康的功能水平，总体健康状况/QoL 的高分代表高 QoL，但症状量表/项目的高分代表高水平的症状/问题. |
基线，然后在 1 个月、3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月
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欧洲癌症研究和治疗组织 (EORTC) 结直肠癌生活质量问卷 (EORTC-QLQ-CR29) 随时间推移治疗对结直肠癌生活质量的影响
大体时间：基线，然后在 1 个月、3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月
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症状评分（疲劳、恶心和呕吐、疼痛……），评分从 1（完全没有）到 4（非常），其中 4 是最差的分数，将使用欧洲研究组织和结直肠癌癌症治疗生活质量问卷 (EORTC-QLQ-CR29)。
EORTC-QLQ-CR29 在四组患者中给出的每一类结果测量的趋势：结肠左侧的肿瘤；直肠肿瘤；转移性结直肠癌。
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基线，然后在 1 个月、3 个月、6 个月、9 个月和 12 个月
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治疗紧急不良事件的发生率（病理学）[安全性和耐受性]
大体时间：1个月
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报告为服用 BromAc 的参与者的任何不良医疗事件或先前存在的医疗状况恶化，并判断可能、可能或肯定与治疗有关
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1个月
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对治疗的症状反应
大体时间：基线、1周、1个月、3个月、6个月、9个月和12个月
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肿瘤症状将在基线进行评估，然后与治疗后症状进行比较，以确定所经历的肿瘤症状的消退或恶化。
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基线、1周、1个月、3个月、6个月、9个月和12个月
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实验室血液测试参数
大体时间：基线、1周、1个月、3个月、6个月、9个月和12个月
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将在基线时评估实验室参数（血液学、临床化学和凝血），然后在每个时间间隔评估与基线评估相比的任何变化
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基线、1周、1个月、3个月、6个月、9个月和12个月
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合作者和调查者
合作者
调查人员
- 首席研究员：Armando Sardi, MD、Mercy Medical Center, USA
- 首席研究员：Haroon Choudry, MD、University of Pittsburgh Medical Center, USA
- 首席研究员：Edward Levine, MD、Wake Forest University Hospital, USA
- 首席研究员：Alvaro Arjona Sanchez, MD、University Hospital Reina Sofia, Spain
- 首席研究员：Ignace de Hingh, MD、Eindhoven Catharina Hospital, Netherlands
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (预期的)
初级完成 (预期的)
研究完成 (预期的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
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