Atezolizumab联合卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗治疗EGRF突变或ALK易位NSCLC的研究

纳入标准

• 男性或女性，年满 18 岁或以上
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 组织学或细胞学证实的 IV 期非鳞状 NSCLC（根据国际抗癌联盟/美国癌症分期系统联合委员会，第 8 版）。
• 如果主要组织学成分似乎是非鳞状的，则患有混合组织学肿瘤（即鳞状和非鳞状）的患者符合条件。
• 作为 IV 期非鳞状 NSCLC 治疗，不允许先前的细胞毒性治疗，患者在入组前接受过以下酪氨酸激酶抑制剂治疗
• 具有表皮生长因子受体 (EGFR) 基因致敏突变的患者必须经历过疾病进展（治疗期间或治疗后）或对一种或多种 EGFR TKI 治疗不耐受，例如厄洛替尼、吉非替尼、奥希替尼或其他 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI) 适用于治疗 EGFR 突变的非小细胞肺癌。

如果患者在第 1 代或第 2 代 EGFR TKI 失败后发现 T790M 突变，则患者必须在参与研究前接受二线第 3 代 EGFR TKI 治疗，例如奥希替尼。

具有间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 融合癌基因的患者必须经历过疾病进展（治疗期间或治疗后）或不能耐受一种或多种适用于治疗具有 ALK 融合癌基因的 NSCLC 的 ALK 抑制剂（即克唑替尼） .

EGFR 和/或 ALK 状态未知的患者需要在筛选时提供测试结果。 ALK 和/或 EGFR 可在当地或主要研究实验室进行评估。

不能手术的 III 期非鳞状 NSCLC 治疗，不允许先前的细胞毒性治疗，并且患者在入组前接受过以下酪氨酸激酶抑制剂治疗

• 既往接受过以治愈非转移性疾病为目的的新辅助、辅助化疗、放疗或化放疗的患者，自上次化疗、放疗或化放疗以来，必须经历至少 6 个月的无治疗间隔。
• 具有治疗过的无症状中枢神经系统 (CNS) 转移病史的患者符合以下所有条件：

不需要持续使用皮质类固醇治疗中枢神经系统 (CNS) 疾病 随机化前 7 天内无立体定向放射或 14 天内无全脑放射 在完成中枢神经系统 (CNS) 定向治疗之间没有中期进展的证据和筛查射线照相研究

• 在筛选扫描中检测到新的无症状中枢神经系统 (CNS) 转移的患者可能符合条件，而无需根据研究者的决定对中枢神经系统 (CNS) 转移进行额外的放射治疗和/或手术。
• 可提供先前获得的存档肿瘤组织或在筛选 PD-L1 测试时从活检中获得的组织的患者。

（如果患者不能提供任何幻灯片，仍然可以通过与主要研究者单独讨论来考虑入组）

- 整个外显子组和转录组测序的活检和血液样本要求如下：石蜡块中的代表性福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤标本（首选）或 10 个或更多未染色、新鲜切割的连续切片来自参与本研究需要 FFPE 肿瘤标本。 如果可用的载玻片少于 10 张，根据与主要研究者的讨论和决定，仍然可以考虑患者入组。 该标本必须附有相关的病理报告。

细针穿刺（定义为不保留组织结构和产生细胞悬液和/或细胞涂片的样本）、刷牙、细胞沉淀标本（例如，来自胸腔积液和灌洗样本）是不可接受的。

接受脱钙的骨转移肿瘤组织是不可接受的。

支气管内超声活检样本不是首选，但可以接受。 对于芯针活检标本，最好提交至少三个包埋在单个石蜡块中的芯进行评估。

筛选期间采集的外周血样本30ml

- 可测量的疾病，如 RECIST v1.1 所定义，如果疾病进展已在该部位被明确记录自辐射且先前照射的病灶不是唯一的疾病部位，则先前受照射的病灶只能被视为可测量的疾病。

足够的血液学和终末器官功能，由随机化前 14 天内获得的以下实验室结果定义：

ANC ≥ 1500 个细胞/µL 无粒细胞集落刺激因子支持 淋巴细胞计数 ≥ 500/µL 血小板计数 ≥ 100,000/µL 无输血 血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL 患者可以输血以满足此标准。 INR 或 aPTT ≤ 1.5 x 正常上限 (ULN) 这仅适用于未接受抗凝治疗的患者；接受治疗性抗凝治疗的患者应服用稳定的剂量。

AST、ALT 和碱性磷酸酶 ≤ 2.5 x ULN，以下情况除外：

有记录的肝转移患者：AST 和/或 ALT ≤ 5 x ULN 有记录的肝或骨转移患者：碱性磷酸酶 ≤ 5 x ULN。

血清胆红素 ≤ 1.25 x ULN 血清胆红素水平 ≤ 3 x ULN 的已知吉尔伯特病患者可以入组。

血清肌酐≤ 1.5 x ULN

• 对于有生育能力的女性患者，同意（由患者和/或伴侣）使用高度有效的避孕方式，如果持续和正确使用，失败率较低（每年 < 1%），并继续它在最后一剂 atezolizumab 后 5 个月和/或最后一剂贝伐珠单抗或紫杉醇后 6 个月使用，以较晚者为准）。 此类方法包括：联合（含雌激素和孕激素）激素避孕法、与抑制排卵相关的仅含孕激素的激素避孕法以及另一种始终含有杀精子剂的额外屏障方法、宫内节育器 (IUD)：宫内激素释放系统 (IUS)、双侧输卵管阻塞、切除输精管的伴侣（理解为在整个研究期间这是唯一的伴侣）和性禁欲。
• 对于有育龄女性伴侣的男性患者，同意（由患者和/或伴侣）使用高度有效的避孕方法，如果持续和正确使用，失败率较低 [每年 < 1%]，并在最后一次贝伐单抗、卡铂或紫杉醇给药后继续使用 6 个月。 男性患者不应在本研究期间和最后一次贝伐珠单抗、卡铂或紫杉醇给药后 6 个月内捐献精子。
• 由于与研究药物的潜在相互作用，口服避孕药应始终与其他避孕方法结合使用。 同样的规则对参与这项临床研究的男性患者有效，如果他们有分娩潜力的伴侣。 男性患者必须始终使用避孕套。
• 非绝经后（非治疗引起的闭经 12 个月）或手术绝育的女性必须在开始研究药物前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性

排除标准

符合以下任何标准的患者将被排除在研究条目之外。 癌症特异性排除 活动或未经治疗的症状性中枢神经系统 (CNS) 转移，如在筛查和之前的影像学评估期间通过 CT 或磁共振成像 (MRI) 评估确定的 脊髓压迫未通过手术和/或放射明确治疗或先前诊断和治疗脊髓压迫，但没有证据表明疾病在随机分组前已临床稳定 > 2 周 软脑膜疾病 不受控制的肿瘤相关疼痛 需要止痛药的患者必须在研究开始时接受稳定的治疗方案。 适合姑息性放疗的症状性病变（例如，骨转移或引起神经撞击的转移）应在随机分组前进行治疗。 患者应该从辐射的影响中恢复过来。 没有要求的最短恢复期。

无症状的转移性病灶的进一步生长可能会导致功能障碍或顽固性疼痛（例如，目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移），如果合适，应在随机化之前考虑进行局部治疗。

不受控制的胸腔积液、心包积液或腹水需要反复引流程序（每月一次或更频繁）允许留置导管（例如 PleurX®）的患者。 不受控制或有症状的高钙血症（> 1.5 mmol/L 离子钙或 Ca > 12 mg/dL） 随机化前 5 年内除 NSCLC 以外的恶性肿瘤，转移或死亡风险可忽略不计的患者除外（例如，预计 5 年OS > 90%) 治疗达到预期治愈效果（例如充分治疗的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、以治愈为目的手术治疗的局限性前列腺癌、以治愈为目的手术治疗的导管原位癌）