Studie kombinace atezolizumab karboplatina + paklitaxel + bevacizumab u mutace EGRF nebo translokace ALK NSCLC

Kritéria pro zařazení

• Muž nebo žena, 18 let nebo starší
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený, neskvamózní NSCLC stadia IV (podle Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer staging system, 8. vydání).
• Pacienti s nádory smíšené histologie (tj. skvamózní a neskvamózní) jsou způsobilí, pokud se hlavní histologická složka jeví jako neskvamózní.
• Vzhledem k tomu, že léčba neskvamózního NSCLC ve stadiu IV, není povolena žádná předchozí cytotoxická léčba a pacienti léčení níže uvedenými inhibitory tyrozinkinázy před zařazením
• U pacientů se senzibilizující mutací v genu receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) musí dojít k progresi onemocnění (během léčby nebo po ní) nebo k nesnášenlivosti léčby jedním nebo více EGFR TKI, jako je erlotinib, gefitinib, osimertinib nebo jiný inhibitor tyrozinkinázy EGFR (TKI) vhodné pro léčbu EGFR mutant NSCLC.

Pokud pacienti identifikovali mutaci T790M po selhání EGFR TKI 1. nebo 2. generace, musí být pacient před účastí ve studii léčen druhou linií léčby EGFR TKI 3. generace, jako je osimertinib.

U pacientů s fúzním onkogenem kinázy anaplastického lymfomu (ALK) musí dojít k progresi onemocnění (během léčby nebo po ní) nebo k nesnášenlivosti léčby jedním nebo více inhibitory ALK (tj. krizotinibem), které jsou vhodné pro léčbu NSCLC u pacientů s fúzním onkogenem ALK .

Pacienti s neznámým stavem EGFR a/nebo ALK vyžadují výsledky testů při screeningu. ALK a/nebo EGFR mohou být hodnoceny lokálně nebo v laboratoři hlavního zkoušejícího.

Inoperabilní léčba neskvamózního NSCLC ve stadiu III, není povolena žádná předchozí cytotoxická léčba a pacienti byli před zařazením léčeni inhibitorem tyrozinkinázy níže

• Pacienti, kteří dříve podstoupili neoadjuvantní, adjuvantní chemoterapii, radioterapii nebo chemoradioterapii s kurativním záměrem pro nemetastazující onemocnění, musí mít od poslední chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie období bez léčby alespoň 6 měsíců od randomizace.
• Pacienti s anamnézou léčených asymptomatických metastáz centrálního nervového systému (CNS) jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

Žádná trvalá potřeba kortikosteroidů jako terapie onemocnění centrálního nervového systému (CNS) Žádné stereotaktické ozařování během 7 dnů nebo ozařování celého mozku během 14 dnů před randomizací Žádný důkaz prozatímní progrese mezi dokončením léčby zaměřené na centrální nervový systém (CNS) a screeningovou rentgenovou studii

• Pacienti s novými asymptomatickými metastázami centrálního nervového systému (CNS) zjištěnými při screeningovém skenování mohou být způsobilí bez nutnosti další radiační terapie a/nebo chirurgického zákroku pro metastázy centrálního nervového systému (CNS) na základě rozhodnutí zkoušejícího.
• Pacienti, kteří mohou poskytnout tkáň z dříve získané archivní nádorové tkáně nebo tkáně získané z biopsie při screeningu na test PD-L1.

(v případě, že pacient nemůže poskytnout žádné preparáty, lze zařazení zvážit po individuální diskusi s hlavním zkoušejícím)

- Požadavek na biopsii a vzorek krve pro celý exom a sekvenování transkriptomu je následující: Reprezentativní vzorek tumoru fixovaný v parafínu (FFPE) v parafínovém bloku (výhodně) nebo 10 nebo více nebarvených, čerstvě nařezaných, sériových řezů na sklíčkách z pro účast v této studii je vyžadován vzorek nádoru FFPE. Pokud je k dispozici méně než 10 sklíček, může být pacient stále zvažován pro zařazení na základě diskuse a rozhodnutí s hlavním zkoušejícím. K tomuto vzorku musí být přiložena související patologická zpráva.

Aspirace tenkou jehlou (definovaná jako vzorky, které nezachovávají tkáňovou architekturu a poskytují buněčnou suspenzi a/nebo buněčné nátěry), kartáčování, vzorky buněčných pelet (např. z pleurálního výpotku a vzorky z výplachu) nejsou přijatelné.

Nádorová tkáň z kostních metastáz, která podléhá dekalcifikaci, není přijatelná.

Vzorky endobronchiální ultrasonografické biopsie nejsou preferovány, ale jsou přijatelné. U vzorků z biopsie jádrové jehly by měly být k hodnocení předloženy nejlépe alespoň tři jádra zapuštěná do jednoho parafínového bloku.

30 ml vzorku periferní krve získané během období screeningu

- Měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST v1.1 Dříve ozářené léze lze považovat za měřitelné onemocnění pouze v případě, že progrese onemocnění byla v daném místě jednoznačně dokumentována od ozáření a dříve ozářená léze není jediným místem onemocnění.

Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před randomizací:

ANC ≥ 1500 buněk/µL bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů Počet lymfocytů ≥500/µL Počet krevních destiček ≥ 100 000/µL bez transfuze Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl Pacienti mohou dostat transfuzi, aby splnili toto kritérium. INR nebo aPTT ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) Platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku.

AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN, s následujícími výjimkami:

Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5 x ULN Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN.

Sérový bilirubin ≤ 1,25 x ULN Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 x ULN.

Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN

• U pacientek ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnera) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání (< 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně, a pokračovat jeho použití po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a/nebo 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu nebo paklitaxelu, podle toho, co nastane později). Mezi tyto metody patří: kombinovaná (estrogen a gestagen obsahující) hormonální antikoncepce, hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace spolu s další doplňkovou bariérovou metodou vždy obsahující spermicid, nitroděložní tělísko (IUD): intrauterinní hormonální systém (IUS), bilaterální neprůchodnost vejcovodů, vasektomii partnera (za předpokladu, že jde o jediného partnera po celou dobu trvání studie) a sexuální abstinenci.
• U pacientů mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku souhlas (pacientky a/nebo partnerky) s používáním vysoce účinné formy (forem) antikoncepce, která má za následek nízkou míru selhání [< 1 % ročně], pokud je používána důsledně a správně, a pokračovat v jeho užívání po dobu 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu, karboplatiny nebo paklitaxelu. Muži by neměli darovat sperma během této studie a alespoň 6 měsíců po poslední dávce bevacizumabu, karboplatiny nebo paklitaxelu.
• Perorální antikoncepce by měla být vždy kombinována s další antikoncepční metodou kvůli potenciální interakci se studovaným lékem. Stejná pravidla platí pro pacienty mužského pohlaví zapojené do této klinické studie, pokud mají partnerku s potenciálem porodu. Muži musí vždy používat kondom.
• Ženy, které nejsou postmenopauzální (12 měsíců amenorea neindukovaná terapií) nebo chirurgicky sterilní, musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením léčby studovaným lékem

Kritéria vyloučení

Pacienti, kteří splňují kterékoli z níže uvedených kritérií, budou ze studie vyloučeni. Výjimky specifické pro rakovinu Aktivní nebo neléčené symptomatické metastázy centrálního nervového systému (CNS) stanovené CT nebo vyšetřením magnetickou rezonancí (MRI) během screeningu a předchozího radiografického vyšetření Komprese míchy není definitivně léčena operací a/nebo ozařováním nebo byla dříve diagnostikována a léčena komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní > 2 týdny před randomizací Leptomeningeální onemocnění Nekontrolovaná bolest související s nádorem Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující nervové impingement) by měly být léčeny před randomizací. Pacienti by se měli zotavit z účinků záření. Neexistuje žádná požadovaná minimální doba zotavení.

Asymptomatické metastatické léze, jejichž další růst by pravděpodobně způsobil funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest (např. epidurální metastázy, které v současnosti nejsou spojeny s kompresí míchy), by měly být před randomizací zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné.

Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující rekurentní drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji) Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca > 12 mg/dl) Malignity jiné než NSCLC během 5 let před randomizací, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. očekávané 5 let OS > 90 %) léčených s očekávaným kurativním výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazální nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty léčený chirurgicky s kurativním záměrem, duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem)