Estudio de combinación de atezolizumab carboplatino + paclitaxel + bevacizumab en CPNM con mutación EGRF o translocación ALK

Criterios de inclusión

• Hombre o mujer, mayor de 18 años
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• CPCNP no escamoso en estadio IV confirmado histológica o citológicamente (según el sistema de estadificación Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer, 8.ª edición).
• Los pacientes con tumores de histología mixta (es decir, escamosos y no escamosos) son elegibles si el componente histológico principal parece no ser escamoso.
• Como tratamiento de NSCLC no escamoso en estadio IV, no se permite ningún tratamiento citotóxico previo y los pacientes tratados con un inhibidor de tirosina quinasa inferior antes de la inscripción
• Los pacientes con una mutación sensibilizante en el gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) deben haber experimentado progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia al tratamiento con uno o más TKI de EGFR, como erlotinib, gefitinib, osimertinib u otro inhibidor de la tirosina quinasa de EGFR. (TKI) apropiado para el tratamiento de NSCLC mutante de EGFR.

Si los pacientes han identificado la mutación T790M después de la falla de TKI de EGFR de 1ra o 2da generación, el paciente debe ser tratado con el tratamiento de TKI de EGFR de 3ra generación de segunda línea, como osimertinib, antes de la participación en el estudio.

Los pacientes con un oncogén de fusión de quinasa de linfoma anaplásico (ALK) deben haber experimentado progresión de la enfermedad (durante o después del tratamiento) o intolerancia al tratamiento con uno o más inhibidores de ALK (es decir, crizotinib) apropiados para el tratamiento de NSCLC en pacientes que tienen un oncogén de fusión ALK. .

Los pacientes con estado desconocido de EGFR y/o ALK requieren los resultados de las pruebas en la selección. ALK y/o EGFR pueden evaluarse localmente o en un laboratorio investigador principal.

Tratamiento de NSCLC no escamoso en estadio III inoperable, no se permite ningún tratamiento citotóxico previo y los pacientes tratados con un inhibidor de tirosina quinasa inferior antes de la inscripción

• Los pacientes que hayan recibido quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia neoadyuvante previa con intención curativa para la enfermedad no metastásica deben haber experimentado un intervalo sin tratamiento de al menos 6 meses desde la aleatorización desde la última quimioterapia, radioterapia o quimiorradioterapia.
• Los pacientes con antecedentes de metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC) asintomáticas tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

Sin requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del Sistema Nervioso Central (SNC) Sin radiación estereotáctica dentro de los 7 días o radiación en todo el cerebro dentro de los 14 días previos a la aleatorización Sin evidencia de progresión intermedia entre la finalización de la terapia dirigida al Sistema Nervioso Central (SNC) y el estudio radiográfico de tamizaje

• Los pacientes con nuevas metástasis asintomáticas del Sistema Nervioso Central (SNC) detectadas en la exploración de detección pueden ser elegibles sin necesidad de radioterapia adicional y/o cirugía para metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC) por decisión del investigador.
• Pacientes que están disponibles para proporcionar tejido de tejido tumoral de archivo obtenido previamente o tejido obtenido de una biopsia en la selección para la prueba PD-L1.

(en caso de que el paciente no pueda proporcionar ninguna diapositiva, aún se puede considerar la inscripción con una discusión individual con el investigador principal)

- Los requisitos de biopsia y muestra de sangre son los siguientes para la secuenciación del transcriptoma y el exoma completo: una muestra de tumor representativa fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) en bloque de parafina (preferido) o 10 o más secciones en serie sin teñir, recién cortadas en portaobjetos de se requiere una muestra de tumor FFPE para participar en este estudio. Si hay menos de 10 portaobjetos disponibles, aún se puede considerar al paciente para la inscripción en función de la discusión y la decisión con el investigador principal. Esta muestra debe ir acompañada del informe patológico asociado.

No se aceptan la aspiración con aguja fina (definida como muestras que no preservan la arquitectura tisular y producen suspensión celular y/o frotis celulares), cepillado, muestras de sedimentos celulares (p. ej., de derrame pleural y muestras de lavado).

El tejido tumoral de metástasis óseas que está sujeto a descalcificación no es aceptable.

Las muestras de biopsia ecográfica endobronquial no son las preferidas, pero son aceptables. Para las muestras de biopsia con aguja gruesa, preferiblemente se deben enviar para evaluación al menos tres núcleos incrustados en un solo bloque de parafina.

30 ml de muestra de sangre periférica adquirida durante el período de selección

- Enfermedad medible, tal como se define en RECIST v1.1 Las lesiones previamente irradiadas solo pueden considerarse como enfermedad medible si la progresión de la enfermedad se ha documentado inequívocamente en ese sitio, ya que la radiación y la lesión previamente irradiada no es el único sitio de la enfermedad.

Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días previos a la aleatorización:

RAN ≥ 1500 células/µL sin apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos Recuento de linfocitos ≥500/µL Recuento de plaquetas ≥ 100 000/µL sin transfusión Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Los pacientes pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio. INR o aPTT ≤ 1,5 x límite superior normal (ULN) Esto se aplica solo a pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable.

AST, ALT y fosfatasa alcalina ≤ 2,5 x LSN, con las siguientes excepciones:

Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5 x ULN Pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas: fosfatasa alcalina ≤ 5 x ULN.

Bilirrubina sérica ≤ 1,25 x ULN Se pueden inscribir pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan un nivel de bilirrubina sérica ≤ 3 x ULN.

Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN

• Para las pacientes en edad fértil, el acuerdo (por parte de la paciente y/o la pareja) para usar una forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulte en una baja tasa de fracaso (< 1% por año) cuando se usa de manera consistente y correcta, y continuar su uso durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab y/o 6 meses después de la última dosis de bevacizumab o paclitaxel, lo que ocurra más tarde). Dichos métodos incluyen: anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno), anticoncepción hormonal con progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación junto con otro método de barrera adicional que siempre contiene un espermicida, dispositivo intrauterino (DIU): sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada (en el entendido de que esta es la única pareja durante todo el estudio) y abstinencia sexual.
• Para los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil, el acuerdo (por parte del paciente y/o la pareja) para usar una(s) forma(s) anticonceptiva(s) altamente efectiva(s) que resulta(n) en una baja tasa de fracaso [< 1% por año] cuando se usa de manera consistente y correcta, y continuar su uso durante 6 meses después de la última dosis de bevacizumab, carboplatino o paclitaxel. Los pacientes varones no deben donar esperma durante este estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis de bevacizumab, carboplatino o paclitaxel.
• La anticoncepción oral siempre debe combinarse con un método anticonceptivo adicional debido a una posible interacción con el fármaco del estudio. Las mismas reglas son válidas para los pacientes masculinos que participen en este estudio clínico si tienen una pareja en edad fértil. Los pacientes masculinos siempre deben usar un condón.
• Las mujeres que no son posmenopáusicas (12 meses de amenorrea no inducida por la terapia) o estériles quirúrgicamente deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los criterios a continuación serán excluidos de la participación en el estudio. Exclusiones específicas del cáncer Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas activas o no tratadas según lo determinado por una evaluación de CT o resonancia magnética (MRI) durante la detección y evaluaciones radiográficas previas Compresión de la médula espinal no tratada definitivamente con cirugía y/o radiación o previamente diagnosticada y tratada compresión de la médula espinal sin evidencia de que la enfermedad ha sido clínicamente estable durante > 2 semanas antes de la aleatorización Enfermedad leptomeníngea Dolor relacionado con el tumor no controlado Los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio. Las lesiones sintomáticas susceptibles de radioterapia paliativa (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan pinzamiento nervioso) deben tratarse antes de la aleatorización. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No se requiere un período mínimo de recuperación.

Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo mayor crecimiento probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (p. ej., metástasis epidural que actualmente no está asociada con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional, si corresponde, antes de la aleatorización.

Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiera procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia) Se permiten pacientes con catéteres permanentes (p. ej., PleurX®). Hipercalcemia sintomática o no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o Ca > 12 mg/dL) Neoplasias malignas distintas del NSCLC dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. SG > 90 %) tratado con resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa)