Studio sulla combinazione di atezolizumab carboplatino + paclitaxel + bevacizumab nella mutazione EGRF o traslocazione ALK NSCLC

Criterio di inclusione

• Maschio o femmina, di età pari o superiore a 18 anni
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1
• NSCLC non squamoso in stadio IV confermato istologicamente o citologicamente (secondo il sistema di stadiazione dell'Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer, 8a edizione).
• I pazienti con tumori a istologia mista (cioè, squamosi e non squamosi) sono idonei se la componente istologica principale sembra essere non squamosa.
• Come trattamento per NSCLC non squamoso in stadio IV, non è consentito alcun precedente trattamento citotossico e i pazienti trattati con un inibitore della tirosin-chinasi inferiore prima dell'arruolamento
• I pazienti con una mutazione sensibilizzante nel gene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) devono aver manifestato progressione della malattia (durante o dopo il trattamento) o intolleranza al trattamento con uno o più TKI dell'EGFR, come erlotinib, gefitinib, osimertinib o un altro inibitore della tirosina chinasi dell'EGFR (TKI) appropriato per il trattamento del NSCLC con mutazione dell'EGFR.

Se i pazienti hanno identificato la mutazione T790M dopo il fallimento del TKI dell'EGFR di 1a o 2a generazione, il paziente deve essere trattato con il trattamento TKI dell'EGFR di 3a generazione di seconda linea, come osimertinib, prima della partecipazione allo studio.

I pazienti con un oncogene di fusione della chinasi del linfoma anaplastico (ALK) devono aver manifestato progressione della malattia (durante o dopo il trattamento) o intolleranza al trattamento con uno o più inibitori di ALK (ad es. crizotinib) appropriati per il trattamento del NSCLC in pazienti con un oncogene di fusione ALK .

I pazienti con stato EGFR e/o ALK sconosciuto richiedono i risultati dei test allo screening. ALK e/o EGFR possono essere valutati localmente o presso un laboratorio di ricerca principale.

Trattamento con NSCLC non squamoso in stadio III inoperabile, non è consentito alcun precedente trattamento citotossico e i pazienti sono stati trattati con un inibitore della tirosin-chinasi inferiore prima dell'arruolamento

• I pazienti che hanno ricevuto una precedente chemioterapia neo-adiuvante, adiuvante, radioterapia o chemioradioterapia con intento curativo per malattia non metastatica devono aver sperimentato un intervallo libero dal trattamento di almeno 6 mesi dalla randomizzazione dall'ultima chemioterapia, radioterapia o chemioradioterapia.
• I pazienti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) asintomatiche trattate sono idonei, a condizione che soddisfino tutti i seguenti criteri:

Nessun requisito in corso per i corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale (SNC) Nessuna radiazione stereotassica entro 7 giorni o radiazione dell'intero cervello entro 14 giorni prima della randomizzazione Nessuna evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) e lo studio radiografico di screening

• I pazienti con nuove metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) asintomatiche rilevate alla scansione di screening possono essere idonei senza la necessità di un'ulteriore radioterapia e/o intervento chirurgico per metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) su decisione dello sperimentatore.
• Pazienti disponibili a fornire tessuto da tessuto tumorale d'archivio precedentemente ottenuto o tessuto ottenuto da una biopsia durante lo screening per il test PD-L1.

(nel caso in cui il paziente non sia in grado di fornire alcun vetrino, l'arruolamento può comunque essere considerato con discussione individuale con il ricercatore principale)

- I requisiti per la biopsia e il campione di sangue sono i seguenti per il sequenziamento dell'intero esoma e del trascrittoma: un campione di tumore rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) in blocco di paraffina (preferito) o 10 o più sezioni seriali non colorate, appena tagliate, su vetrini da è richiesto un campione di tumore FFPE per la partecipazione a questo studio. Se sono disponibili meno di 10 vetrini, il paziente può essere comunque preso in considerazione per l'arruolamento in base alla discussione e alla decisione con il ricercatore principale. Tale campione deve essere accompagnato dal referto patologico associato.

L'aspirazione con ago sottile (definita come campioni che non preservano l'architettura del tessuto e producono sospensione cellulare e/o strisci cellulari), lo spazzolamento, i campioni di pellet cellulare (ad es., da versamento pleurico e campioni di lavaggio) non sono accettabili.

Il tessuto tumorale da metastasi ossee soggetto a decalcificazione non è accettabile.

I campioni di biopsia ecografica endobronchiale non sono preferiti ma accettabili. Per la biopsia con ago del nucleo, dovrebbero essere inviati per la valutazione preferibilmente almeno tre campioni di carota incorporati in un singolo blocco di paraffina.

30 ml di campione di sangue periferico prelevato durante il periodo di screening

- Malattia misurabile, come definita da RECIST v1.1 Le lesioni precedentemente irradiate possono essere considerate come malattia misurabile solo se la progressione della malattia è stata documentata in modo inequivocabile in quel sito dopo la radiazione e la lesione precedentemente irradiata non è l'unica sede della malattia.

Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione:

ANC ≥ 1500 cellule/µL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti Conta linfocitaria ≥500/µL Conta piastrinica ≥ 100.000/µL senza trasfusione Emoglobina ≥ 9,0 g/dL I pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio. INR o aPTT ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN) Si applica solo ai pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile.

AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN, con le seguenti eccezioni:

Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e/o ALT ≤ 5 x ULN Pazienti con metastasi epatiche o ossee documentate: fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN.

Bilirubina sierica ≤ 1,25 x ULN Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN.

Creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN

• Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte della paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme contraccettive altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento (<1% all'anno) se utilizzate in modo coerente e corretto, e di continuare il suo uso per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e/o 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab o paclitaxel, se successiva). Tali metodi includono: contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici), contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione insieme a un altro metodo di barriera aggiuntivo contenente sempre uno spermicida, dispositivo intrauterino (IUD): sistema intrauterino di rilascio dell'ormone (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato (a condizione che questo sia l'unico partner durante l'intera durata dello studio) e astinenza sessuale.
• Per i pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile, accordo (da parte del paziente e/o del partner) di utilizzare una o più forme contraccettive altamente efficaci che si traducano in un basso tasso di fallimento [<1% all'anno] se utilizzate in modo coerente e corretto, e continuare il suo uso per 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab, carboplatino o paclitaxel. I pazienti di sesso maschile non devono donare sperma durante questo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab, carboplatino o paclitaxel.
• La contraccezione orale deve sempre essere combinata con un metodo contraccettivo aggiuntivo a causa di una potenziale interazione con il farmaco oggetto dello studio. Le stesse regole sono valide per i pazienti di sesso maschile coinvolti in questo studio clinico se hanno un partner in età fertile. I pazienti di sesso maschile devono sempre usare il preservativo.
• Le donne che non sono in postmenopausa (12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio

Criteri di esclusione

I pazienti che soddisfano uno qualsiasi dei criteri seguenti saranno esclusi dall'ingresso nello studio. Esclusioni cancro-specifiche Metastasi sintomatiche attive o non trattate del sistema nervoso centrale (SNC) come determinato dalla valutazione TC o risonanza magnetica (MRI) durante lo screening e precedenti valutazioni radiografiche Compressione del midollo spinale non definitivamente trattata con chirurgia e/o radioterapia o precedentemente diagnosticata e trattata compressione del midollo spinale senza evidenza che la malattia sia stata clinicamente stabile per> 2 settimane prima della randomizzazione Malattia leptomeningea Dolore non controllato correlato al tumore I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio. Le lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano conflitto nervoso) devono essere trattate prima della randomizzazione. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti delle radiazioni. Non è richiesto un periodo minimo di recupero.

Lesioni metastatiche asintomatiche la cui ulteriore crescita potrebbe probabilmente causare deficit funzionali o dolore intrattabile (ad esempio, metastasi epidurali che non sono attualmente associate alla compressione del midollo spinale) devono essere prese in considerazione per la terapia locoregionale, se appropriata, prima della randomizzazione.

Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente) Sono ammessi pazienti con cateteri permanenti (ad es. PleurX®). Ipercalcemia non controllata o sintomatica (> 1,5 mmol/L di calcio ionizzato o Ca > 12 mg/dL) Tumori maligni diversi dal NSCLC nei 5 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione di quelli con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad es. OS > 90%) trattati con esito curativo atteso (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato trattato chirurgicamente con intento curativo, carcinoma duttale in situ trattato chirurgicamente con intento curativo)