Estudo da Combinação de Atezolizumabe Carboplatina + Paclitaxel + Bevacizumabe na Mutação EGRF ou Translocação ALK NSCLC

Critério de inclusão

• Homem ou mulher, 18 anos ou mais
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• Confirmado histologicamente ou citologicamente, NSCLC não escamoso em estágio IV (de acordo com o sistema de estadiamento Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer, 8ª edição).
• Pacientes com tumores de histologia mista (isto é, escamosos e não escamosos) são elegíveis se o principal componente histológico parecer não escamoso.
• Como o tratamento de NSCLC não escamoso de estágio IV, nenhum tratamento citotóxico anterior é permitido e os pacientes tratados com inibidor de tirosina quinase abaixo antes da inscrição
• Pacientes com uma mutação sensibilizante no gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) devem ter apresentado progressão da doença (durante ou após o tratamento) ou intolerância ao tratamento com um ou mais EGFR TKIs, como erlotinibe, gefitinibe, osimertinibe ou outro inibidor de tirosina quinase EGFR (TKI) apropriado para o tratamento de NSCLC mutante de EGFR.

Se os pacientes identificaram a mutação T790M após a falha do EGFR TKI de 1ª ou 2ª geração, o paciente deve ser tratado com o tratamento de EGFR TKI de segunda linha e 3ª geração, como osimertinibe, antes da participação no estudo.

Pacientes com um oncogene de fusão de linfoma quinase anaplásico (ALK) devem ter apresentado progressão da doença (durante ou após o tratamento) ou intolerância ao tratamento com um ou mais inibidores de ALK (ou seja, crizotinibe) apropriados para o tratamento de NSCLC em pacientes com um oncogene de fusão ALK .

Pacientes com status desconhecido de EGFR e/ou ALK requerem resultados de teste na triagem. ALK e/ou EGFR podem ser avaliados localmente ou no laboratório do investigador principal.

Tratamento de NSCLC não escamoso estágio III inoperável, nenhum tratamento citotóxico anterior é permitido e os pacientes tratados com inibidor de tirosina quinase abaixo antes da inscrição

• Os pacientes que receberam quimioterapia neoadjuvante, adjuvante, radioterapia ou quimiorradioterapia com intenção curativa para doença não metastática devem ter experimentado um intervalo sem tratamento de pelo menos 6 meses desde a randomização desde a última quimioterapia, radioterapia ou quimiorradioterapia.
• Pacientes com histórico de metástases assintomáticas do Sistema Nervoso Central (SNC) tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

Nenhuma necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doenças do Sistema Nervoso Central (SNC) Nenhuma radiação estereotáxica dentro de 7 dias ou radiação de todo o cérebro dentro de 14 dias antes da randomização Nenhuma evidência de progressão intermediária entre a conclusão da terapia dirigida ao Sistema Nervoso Central (SNC) e o estudo radiográfico de triagem

• Pacientes com novas metástases assintomáticas do Sistema Nervoso Central (SNC) detectadas no exame de triagem podem ser elegíveis sem a necessidade de radioterapia adicional e/ou cirurgia para metástases do Sistema Nervoso Central (SNC), por decisão do investigador.
• Pacientes que estão disponíveis para fornecer tecido de tumor de arquivo previamente obtido ou tecido obtido de uma biópsia na triagem para o teste PD-L1.

(no caso, se o paciente não puder fornecer nenhum slide, a inscrição ainda pode ser considerada com discussão individual com o investigador principal)

- Os requisitos de biópsia e amostra de sangue são os seguintes para o sequenciamento completo do exoma e do transcriptoma: Uma amostra de tumor representativa fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) em bloco de parafina (preferencial) ou 10 ou mais seções seriais não coradas, cortadas recentemente em lâminas de uma amostra de tumor FFPE é necessária para a participação neste estudo. Se menos de 10 slides estiverem disponíveis, o paciente ainda pode ser considerado para inscrição com base na discussão e na decisão com o investigador principal. Este espécime deve ser acompanhado do relatório de patologia associado.

Aspiração com agulha fina (definida como amostras que não preservam a arquitetura do tecido e produzem suspensão de células e/ou esfregaços de células), escovação, espécimes de pellets de células (por exemplo, de derrame pleural e amostras de lavagem) não são aceitáveis.

Tecido tumoral de metástases ósseas sujeito a descalcificação não é aceitável.

Amostras de biópsia ultrassonográfica endobrônquica não são preferidas, mas aceitáveis. Para amostras de biópsia por agulha grossa, preferencialmente pelo menos três núcleos embutidos em um único bloco de parafina devem ser enviados para avaliação.

30ml de amostra de sangue periférico adquirida durante o período de triagem

- Doença mensurável, conforme definido pelo RECIST v1.1 As lesões previamente irradiadas só podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​se a progressão da doença tiver sido inequivocamente documentada naquele local, uma vez que a radiação e a lesão previamente irradiada não são o único local da doença.

Função hematológica e de órgão final adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos dentro de 14 dias antes da randomização:

CAN ≥ 1500 células/µL sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos Contagem de linfócitos ≥500/µL Contagem de plaquetas ≥ 100.000/µL sem transfusão Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL Os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério. INR ou aPTT ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN) Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica; pacientes recebendo anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável.

AST, ALT e fosfatase alcalina ≤ 2,5 x LSN, com as seguintes exceções:

Doentes com metástases hepáticas documentadas: AST e/ou ALT ≤ 5 x LSN Doentes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: fosfatase alcalina ≤ 5 x LSN.

Bilirrubina sérica ≤ 1,25 x LSN Pacientes com doença de Gilbert conhecida que apresentam nível de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN podem ser inscritos.

Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN

• Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, concordância (da paciente e/ou do parceiro) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha (< 1% ao ano) quando usada de forma consistente e correta, e para continuar seu uso por 5 meses após a última dose de atezolizumabe e/ou 6 meses após a última dose de bevacizumabe ou paclitaxel, o que ocorrer por último). Tais métodos incluem: contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestagênio), contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação juntamente com outro método de barreira adicional sempre contendo um espermicida, dispositivo intrauterino (DIU): sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado (no entendimento de que este é o único parceiro durante toda a duração do estudo) e abstinência sexual.
• Para pacientes do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar, concordância (do paciente e/ou parceira) em usar uma forma(s) de contracepção altamente eficaz que resulta em uma baixa taxa de falha [< 1% ao ano] quando usada de forma consistente e correta, e continuar seu uso por 6 meses após a última dose de bevacizumabe, carboplatina ou paclitaxel. Pacientes do sexo masculino não devem doar esperma durante este estudo e por pelo menos 6 meses após a última dose de bevacizumabe, carboplatina ou paclitaxel.
• A contracepção oral deve sempre ser combinada com um método contraceptivo adicional devido a uma possível interação com o medicamento em estudo. As mesmas regras são válidas para os pacientes do sexo masculino envolvidos neste estudo clínico, caso tenham uma parceira com potencial para o parto. Pacientes do sexo masculino devem sempre usar preservativo.
• As mulheres que não estão na pós-menopausa (12 meses de amenorréia não induzida por terapia) ou cirurgicamente estéreis devem ter um resultado de teste de gravidez sérico negativo dentro de 14 dias antes do início do medicamento do estudo

Critério de exclusão

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos critérios abaixo serão excluídos da entrada no estudo. Exclusões específicas de câncer Metástases sintomáticas do Sistema Nervoso Central (SNC) ativas ou não tratadas, conforme determinado por avaliação por TC ou ressonância magnética (MRI) durante a triagem e avaliações radiográficas anteriores Compressão da medula espinhal não tratada definitivamente com cirurgia e/ou radiação ou diagnosticada e tratada anteriormente compressão da medula espinhal sem evidência de que a doença está clinicamente estável por > 2 semanas antes da randomização Doença leptomeníngea Dor não controlada relacionada ao tumor Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo. Lesões sintomáticas passíveis de radioterapia paliativa (por exemplo, metástases ósseas ou metástases que causam compressão do nervo) devem ser tratadas antes da randomização. Os pacientes devem ser recuperados dos efeitos da radiação. Não há período mínimo de recuperação exigido.

Lesões metastáticas assintomáticas cujo crescimento adicional provavelmente causaria déficits funcionais ou dor intratável (por exemplo, metástase epidural que não está atualmente associada à compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da randomização.

Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência) Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX®) são permitidos. Hipercalcemia não controlada ou sintomática (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou Ca > 12 mg/dL) Malignidades diferentes de NSCLC dentro de 5 anos antes da randomização, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, expectativa de 5 anos OS > 90%) tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente com intenção curativa, carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa)