Исследование комбинации атезолизумаба карбоплатин + паклитаксел + бевацизумаб при мутации EGRF или транслокации ALK НМРЛ

Критерии включения

• Мужчина или женщина, 18 лет и старше
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Гистологически или цитологически подтвержденный неплоскоклеточный НМРЛ IV стадии (согласно системе стадирования Международного союза борьбы с раком/Американского объединенного комитета по раку, 8-е издание).
• Пациенты с опухолями смешанной гистологии (т. е. плоскоклеточные и неплоскоклеточные) подходят, если основной гистологический компонент не является плоскоклеточным.
• В качестве лечения неплоскоклеточного НМРЛ IV стадии не допускается предварительное цитотоксическое лечение, и пациенты, получавшие ингибитор тирозинкиназы ниже до включения
• Пациенты с сенсибилизирующей мутацией в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) должны иметь прогрессирование заболевания (во время или после лечения) или непереносимость лечения одним или несколькими ИТК EGFR, такими как эрлотиниб, гефитиниб, осимертиниб или другой ингибитор тирозинкиназы EGFR. (TKI), подходящий для лечения НМРЛ с мутацией EGFR.

Если у пациентов была выявлена ​​мутация T790M после неудачи ИТК EGFR 1-го или 2-го поколения, пациент должен пройти лечение ИТК EGFR 3-го поколения второй линии, такое как осимертиниб, до участия в исследовании.

Пациенты со слитым онкогеном киназы анапластической лимфомы (ALK) должны иметь прогрессирование заболевания (во время или после лечения) или непереносимость лечения одним или несколькими ингибиторами ALK (например, кризотинибом), подходящими для лечения НМРЛ у пациентов с онкогеном слияния ALK. .

Пациентам с неизвестным статусом EGFR и/или ALK при скрининге требуются результаты анализов. ALK и/или EGFR можно оценить на месте или в лаборатории главного исследователя.

Лечение неоперабельного неплоскоклеточного НМРЛ III стадии, предварительное цитотоксическое лечение не допускается, а пациенты, получавшие до включения ингибитор тирозинкиназы ниже

• Пациенты, ранее получавшие неоадъювантную, адъювантную химиотерапию, лучевую терапию или химиолучевую терапию с лечебной целью по поводу неметастатического заболевания, должны иметь перерыв в лечении не менее 6 месяцев с момента рандомизации с момента последней химиотерапии, лучевой терапии или химиолучевой терапии.
• Пациенты с леченными бессимптомными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) в анамнезе имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

Отсутствие потребности в кортикостероидах в качестве терапии заболеваний центральной нервной системы (ЦНС) Отсутствие стереотаксического облучения в течение 7 дней или облучения всего мозга в течение 14 дней до рандомизации Нет признаков промежуточного прогрессирования между завершением терапии, направленной на центральную нервную систему (ЦНС) и скрининговое рентгенологическое исследование

• Пациенты с новыми бессимптомными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), обнаруженными при скрининговом сканировании, могут иметь право на участие без необходимости дополнительной лучевой терапии и/или хирургического вмешательства по поводу метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) по решению исследователя.
• Пациенты, которые могут предоставить ткань из ранее полученной архивной опухолевой ткани или ткани, полученной в результате биопсии, при скрининге теста PD-L1.

(в случае, если пациент не может предоставить какие-либо слайды, зачисление все же может быть рассмотрено при индивидуальном обсуждении с главным исследователем)

- Требования к биопсии и образцу крови для секвенирования полного экзома и транскриптома следующие: репрезентативный образец опухоли, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE), в парафиновом блоке (предпочтительно) или 10 или более неокрашенных, свежесрезанных серийных срезов на предметных стеклах из Для участия в этом исследовании требуется образец опухоли FFPE. Если доступно менее 10 слайдов, пациент все еще может быть включен в исследование на основании обсуждения и решения с главным исследователем. Этот образец должен сопровождаться соответствующим отчетом о патологии.

Тонкоигольная аспирация (определяемая как образцы, которые не сохраняют структуру ткани и дают клеточную суспензию и/или мазки клеток), чистка щеткой, образцы клеточных осадков (например, из плеврального выпота и образцы лаважа) не приемлемы.

Опухолевая ткань из костных метастазов, подлежащая декальцинации, недопустима.

Эндобронхиальные ультразвуковые биоптаты не являются предпочтительными, но приемлемыми. Для образцов биопсии толстой иглы, предпочтительно, по крайней мере, три сердцевины, залитых в один парафиновый блок, должны быть представлены для оценки.

30 мл образца периферической крови, полученного в период скрининга

- Поддающееся измерению заболевание, как определено в RECIST v1.1. Ранее облученные поражения могут рассматриваться как поддающиеся измерению заболевания только в том случае, если прогрессирование заболевания было однозначно задокументировано в этом месте, поскольку облучение и ранее облученное поражение не являются единственным местом заболевания.

Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до рандомизации:

АЧН ≥ 1500 клеток/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора Количество лимфоцитов ≥500/мкл Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл без переливания Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл Пациентам можно переливать кровь, чтобы соответствовать этому критерию. МНО или АЧТВ ≤ 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов; пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.

АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза ≤ 2,5 x ВГН, за следующими исключениями:

Пациенты с подтвержденными метастазами в печень: АСТ и/или АЛТ ≤ 5 х ВГН. Пациенты с подтвержденными метастазами в печень или кости: щелочная фосфатаза ≤ 5 х ВГН.

Билирубин в сыворотке ≤ 1,25 x ULN Могут быть включены пациенты с известной болезнью Жильбера, у которых уровень билирубина в сыворотке ≤ 3 x ULN.

Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x ULN

• Для женщин-пациенток детородного возраста согласие (пациенткой и/или партнером) на использование высокоэффективной(ых) формы(ий) контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач (<1% в год) при постоянном и правильном использовании, и продолжать его применение в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и/или 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба или паклитаксела, в зависимости от того, что наступит позднее). К таким методам относятся: комбинированная (эстроген-гестагенсодержащая) гормональная контрацепция, только прогестагенная гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции вместе с другим дополнительным барьерным методом, всегда содержащим спермицид, внутриматочные спирали (ВМС): внутриматочная гормон-рилизинг-система (ВМС), двусторонняя трубная окклюзия, вазэктомия партнера (при том понимании, что это единственный партнер в течение всего периода исследования) и половое воздержание.
• Для пациентов мужского пола с партнершами детородного возраста согласие (пациентом и/или партнером) на использование высокоэффективной формы (форм) контрацепции, которая приводит к низкой частоте неудач [< 1% в год] при постоянном и правильном использовании, и продолжать его использование в течение 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба, карбоплатина или паклитаксела. Пациенты мужского пола не должны сдавать сперму во время этого исследования и в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы бевацизумаба, карбоплатина или паклитаксела.
• Оральные контрацептивы всегда следует сочетать с дополнительным методом контрацепции из-за потенциального взаимодействия с исследуемым препаратом. Те же правила действительны для пациентов мужского пола, участвующих в этом клиническом исследовании, если у них есть партнер детородного возраста. Пациенты мужского пола всегда должны использовать презерватив.
• Женщины, не находящиеся в постменопаузе (12 месяцев неиндуцированной терапией аменореи) или хирургически бесплодные, должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала приема исследуемого препарата.

Критерий исключения

Пациенты, соответствующие любому из приведенных ниже критериев, будут исключены из участия в исследовании. Исключения, специфичные для рака Активные или нелеченые симптоматические метастазы в центральной нервной системе (ЦНС), определенные с помощью КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ) во время скрининга и предшествующих рентгенологических исследований Компрессия спинного мозга, окончательно не леченная хирургическим вмешательством и/или лучевой терапией или ранее диагностированная и леченная сдавление спинного мозга без доказательств того, что заболевание было клинически стабильным в течение > 2 недель до рандомизации Лептоменингиальная болезнь Неконтролируемая боль, связанная с опухолью Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование. Симптоматические поражения, поддающиеся паллиативной лучевой терапии (например, метастазы в кости или метастазы, вызывающие защемление нерва), следует лечить до рандомизации. Пациенты должны быть восстановлены от последствий радиации. Минимальный восстановительный период не установлен.

Бессимптомные метастатические поражения, дальнейший рост которых, вероятно, вызовет функциональные нарушения или непреодолимую боль (например, эпидуральные метастазы, которые в настоящее время не связаны со сдавлением спинного мозга), должны быть рассмотрены для локорегионарной терапии, если это целесообразно, до рандомизации.

Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще) Допускаются пациенты с постоянными катетерами (например, PleurX®). Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Ca > 12 мг/дл) Злокачественные новообразования, отличные от НМРЛ, в течение 5 лет до рандомизации, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (например, ожидаемый 5-летний Общая выживаемость > 90 %), лечение с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы, пролеченный хирургическим путем с целью излечения, карцинома протока in situ, пролеченная хирургическим путем с целью излечения)