Badanie kombinacji atezolizumabu karboplatyna + paklitaksel + bewacizumab w NSCLC z mutacją EGRF lub translokacją ALK

Kryteria przyjęcia

• Mężczyzna lub kobieta, wiek 18 lat lub starszy
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie, niepłaskonabłonkowy NSCLC w stadium IV (zgodnie z systemem klasyfikacji Union Internationale contre le Cancer/American Joint Committee on Cancer, wydanie 8).
• Pacjenci z guzami o mieszanej histologii (tj. płaskonabłonkowy i niepłaskonabłonkowy) kwalifikują się, jeśli główny składnik histologiczny wydaje się nie być płaskonabłonkowy.
• Jako leczenie niepłaskonabłonkowego NSCLC w IV stopniu zaawansowania nie jest dozwolone żadne wcześniejsze leczenie cytotoksyczne, a pacjenci leczeni poniżej poziomu inhibitora kinazy tyrozynowej przed włączeniem do badania
• U pacjentów z mutacją uczulającą w genie receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) musi wystąpić progresja choroby (w trakcie lub po leczeniu) lub nietolerancja leczenia jednym lub kilkoma TKI EGFR, takimi jak erlotynib, gefitynib, ozymertynib lub inny inhibitor kinazy tyrozynowej EGFR (TKI) odpowiednie do leczenia NSCLC z mutacją EGFR.

W przypadku stwierdzenia u pacjenta mutacji T790M po niepowodzeniu terapii TKI EGFR 1. lub 2. generacji, pacjent przed włączeniem do badania musi otrzymać leczenie drugiej linii 3. generacji EGFR TKI, takie jak ozymertynib.

U pacjentów z onkogenem fuzyjnym kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) musi wystąpić progresja choroby (podczas lub po leczeniu) lub nietolerancja leczenia jednym lub większą liczbą inhibitorów ALK (tj. kryzotynibem) odpowiednich do leczenia NSCLC u pacjentów z onkogenem fuzyjnym ALK .

Pacjenci z nieznanym statusem EGFR i/lub ALK wymagają wyników badań podczas skriningu. ALK i/lub EGFR można oceniać lokalnie lub w laboratorium głównego badacza.

Nieoperacyjne leczenie niepłaskonabłonkowego NSCLC stopnia III, niedozwolone jest wcześniejsze leczenie cytotoksyczne, a pacjenci leczeni poniżej inhibitora kinazy tyrozynowej przed włączeniem

• Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię neoadiuwantową, adjuwantową, radioterapię lub chemioradioterapię z zamiarem wyleczenia choroby bez przerzutów, muszą mieć przerwę w leczeniu wynoszącą co najmniej 6 miesięcy od randomizacji od ostatniej chemioterapii, radioterapii lub chemioradioterapii.
• Pacjenci z wywiadem leczonych bezobjawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) kwalifikują się, pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

Brak stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego (OUN) Brak napromieniania stereotaktycznego w ciągu 7 dni lub napromieniania całego mózgu w ciągu 14 dni przed randomizacją Brak dowodów na przejściową progresję między zakończeniem terapii ukierunkowanej na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) oraz przesiewowe badanie radiologiczne

• Pacjenci z nowymi bezobjawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wykrytymi podczas badania przesiewowego mogą zostać zakwalifikowani bez konieczności dodatkowej radioterapii i/lub operacji przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) na podstawie decyzji badacza.
• Pacjenci, którzy mogą dostarczyć tkankę z wcześniej uzyskanej archiwalnej tkanki guza lub tkanki uzyskanej z biopsji podczas badania przesiewowego w kierunku testu PD-L1.

(w przypadku, gdy pacjent nie może dostarczyć żadnych preparatów, zapis można jeszcze rozważyć po indywidualnym omówieniu z kierownikiem badania)

- Wymagania dotyczące biopsji i próbek krwi są następujące dla sekwencjonowania całego egzomu i transkryptomu: reprezentatywny preparat guza utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) w bloczku parafinowym (preferowane) lub 10 lub więcej niebarwionych, świeżo pociętych, seryjnych skrawków na szkiełkach z do udziału w tym badaniu wymagana jest próbka guza FFPE. Jeśli dostępnych jest mniej niż 10 szkiełek, pacjenta można nadal rozważyć na podstawie dyskusji i decyzji podjętej z głównym badaczem. Do tej próbki należy dołączyć powiązany raport histopatologiczny.

Aspiracja cienkoigłowa (zdefiniowana jako próbki, które nie zachowują struktury tkanki i dają zawiesinę komórek i/lub rozmazy komórek), szczotkowanie, próbki osadów komórkowych (np. z wysięku opłucnowego i próbki popłuczyn) są niedopuszczalne.

Niedopuszczalna jest tkanka nowotworowa z przerzutów do kości, która ulega odwapnieniu.

Próbki biopsji ultrasonograficznej wewnątrzoskrzelowej nie są preferowane, ale dopuszczalne. W przypadku biopsji gruboigłowej należy przedłożyć do oceny próbki, najlepiej co najmniej trzy rdzenie zatopione w pojedynczym bloczku parafinowym.

30 ml próbki krwi obwodowej pobranej w okresie przesiewowym

- Mierzalna choroba, zgodnie z definicją RECIST v1.1. Wcześniej napromieniowane zmiany chorobowe można uznać za mierzalne tylko wtedy, gdy postęp choroby został jednoznacznie udokumentowany w tym miejscu, ponieważ napromienianie i wcześniej naświetlana zmiana nie są jedynym miejscem choroby.

Odpowiednia czynność hematologiczna i końcowa narządów, określona na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych uzyskanych w ciągu 14 dni przed randomizacją:

ANC ≥ 1500 komórek/µl bez czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów Liczba limfocytów ≥500/µl Liczba płytek krwi ≥ 100 000/µl bez transfuzji Hemoglobina ≥ 9,0 g/dl Aby spełnić to kryterium, pacjentom można przetoczyć krew. INR lub aPTT ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN) Dotyczy to tylko pacjentów, którzy nie otrzymują terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę.

AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna ≤ 2,5 x GGN, z następującymi wyjątkami:

Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i (lub) AlAT ≤ 5 x GGN Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: fosfataza alkaliczna ≤ 5 x GGN.

Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,25 x GGN Pacjenci z rozpoznaną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤ 3 x GGN, mogą zostać włączeni do badania.

Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN

• W przypadku pacjentek w wieku rozrodczym zgoda (przez pacjentkę i (lub) partnera) na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (< 1% rocznie) oraz kontynuowanie jego stosowanie przez 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu i/lub 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu lub paklitakselu, w zależności od tego, co nastąpi później). Do takich metod należą: antykoncepcja hormonalna złożona (zawierająca estrogen i progestagen), antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji wraz z inną dodatkową metodą barierową zawsze zawierającą środek plemnikobójczy, wkładkę wewnątrzmaciczną (IUD): wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS), obustronna niedrożność jajowodów, partner po wazektomii (przy założeniu, że jest to jedyny partner podczas całego okresu badania) oraz abstynencja seksualna.
• W przypadku pacjentów płci męskiej, których partnerki mogą zajść w ciążę, zgoda (przez pacjenta i/lub partnerkę) na stosowanie wysoce skutecznej formy antykoncepcji, która skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń [< 1% rocznie], jeśli jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo, i kontynuować jego stosowanie przez 6 miesięcy po ostatniej dawce bewacyzumabu, karboplatyny lub paklitakselu. Mężczyźni nie powinni być dawcami nasienia podczas tego badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki bewacyzumabu, karboplatyny lub paklitakselu.
• Doustną antykoncepcję należy zawsze łączyć z dodatkową metodą antykoncepcji ze względu na potencjalną interakcję z badanym lekiem. Te same zasady dotyczą pacjentów płci męskiej biorących udział w tym badaniu klinicznym, jeśli mają partnera mogącego zajść w ciążę. Pacjenci płci męskiej muszą zawsze używać prezerwatywy.
• Kobiety, które nie są po menopauzie (12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub które nie są sterylne chirurgicznie, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku

Kryteria wyłączenia

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu. Wykluczenia specyficzne dla raka Czynne lub nieleczone objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) określone na podstawie oceny CT lub rezonansu magnetycznego (MRI) podczas badań przesiewowych i wcześniejszych ocen radiograficznych Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na to, że choroba była stabilna klinicznie przez > 2 tygodnie przed randomizacją Choroba opon mózgowo-rdzeniowych Niekontrolowany ból związany z nowotworem Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą przyjmować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania. Objawowe zmiany podatne na radioterapię paliatywną (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) należy leczyć przed randomizacją. Pacjenci powinni być wyleczeni ze skutków promieniowania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.

Bezobjawowe zmiany przerzutowe, których dalszy wzrost prawdopodobnie spowodowałby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból (np.

Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzających się procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej) Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni. Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (> 1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub Ca > 12 mg/dl) Nowotwory złośliwe inne niż NSCLC w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem tych z nieistotnym ryzykiem przerzutów lub zgonu (np. spodziewane 5 lat OS > 90%) leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia, rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia)