导致脂肪肝和致动脉粥样化血脂异常的遗传途径 (VARKIN)
2023年9月21日 更新者：Marja-Riitta Taskinen
导致非酒精性脂肪肝和致动脉粥样化血脂异常的脂质通路的遗传调控
该研究的目的是：
- 研究载脂蛋白 (apo) CIII 功能丧失 (LOF) 突变的携带者是否产生较少的 apo-CIII，与这些变体的非携带者相比，导致大的极低密度脂蛋白 (VLDL) 颗粒分泌减少，并且将结果与 apo-CIII 功能获得 (GOF) 的载体进行比较，以阐明 apo-CIII 在肝脏脂质代谢中的作用。
- 研究与非携带者相比，TM6SF2 E167K 和 PNLPLA3 I148M 突变的携带者是否会产生较少的大 VLDL 颗粒以将脂肪转运出肝脏。
- 测试 apo-CIII、TM6SF2 和 PNLPLA3 基因的特定突变是否反映在肝脏从头脂肪生成 (DNL)、肝脏脂肪、胰岛素抵抗稳态模型评估 (HOMA-IR)、血浆脂质和载脂蛋白动力学和与非携带者相比，TM6SF2 E167K 和 PNLPLA3 I148M 突变携带者的空腹浓度。
- 研究 APOE、血管生成素（ANGPTL3 和 ANGPTL8）或内皮脂肪酶 (LIPG) 基因型对肝脏脂肪代谢、脂质和载脂蛋白代谢以及脂质表型的影响。
研究概览
研究类型
观察性的
注册 (估计的)
100
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 至 70年 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
取样方法
非概率样本
研究人群
从我们之前调查家族性血脂异常的研究中招募的门诊门诊患者，其中已执行外显子组序列以探索参与脂质代谢的基因（HUCH 伦理委员会，医学部：108/1996，后续研究 Dnro 170/E5/02，Drno 215/13/03/01/2009、Drno 144/13/03/01/2011 和 HUCH 伦理协调委员会 Drno 184/13/03/00/2012 和 Drno 183/13/03/00/2012）。
将联系所有已经口头同意他们可以被告知以脂质代谢为重点的新研究的受试者。
为了招募受试者，我们将使用邀请函并遵循芬兰生物样本库法 (688/2012) (http//nationalbiobanks.fi/index.php./studies2/7-finrisk) 中规定的所有政策。
描述
纳入标准：
- 提供书面同意的人
- apo-CIII 功能丧失突变（杂合）或 apo-CIII 功能获得突变（杂合）或 TM6SF2 E167K 突变（纯合）或 PNLPLA3 I148M 或 apoE 或 LIPG 或 ANGPTL3 或 ANGPTL8 LOF 和 GOF 变体。 这些基因中没有任何已知风险变异的对照组。
- 血红蛋白 A1c < 6.5%
- 体重指数介于 18.5 和 40 公斤/平方米之间
- 估计肾小球滤过率 > 60 ml/min/1.73 包含时平方米
排除标准：
- 1 型和 2 型糖尿病患者，BMI > 40 kg/m2，
- ApoE2/2 表型，促甲状腺素浓度超出正常范围，
- 降脂药
- 收缩压 >160 mmHg 和/或舒张压 > 105 mmHg
- 肝功能衰竭或肝功能检查异常 >3 x 正常上限
- 肠道疾病
- 怀孕、哺乳
- 容量不足的患者
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
|---|---|
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ApoC-III LOF
Apo-CIII 功能丧失突变的携带者
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脂蛋白动力学应用协议，使用稳定同位素标记的氨基酸和甘油示踪剂对蛋白质和脂肪酸进行内源性标记。
从头脂肪生成是在摄入氘化水后测量的，以测量 VLDL 中新形成的脂肪酸。
肝脂肪用磁共振波谱法测量，脂解酶用肝素试验测量。
其他名称：
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ApoC-III GOF
Apo-CIII 功能获得性突变的携带者
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脂蛋白动力学应用协议，使用稳定同位素标记的氨基酸和甘油示踪剂对蛋白质和脂肪酸进行内源性标记。
从头脂肪生成是在摄入氘化水后测量的，以测量 VLDL 中新形成的脂肪酸。
肝脂肪用磁共振波谱法测量，脂解酶用肝素试验测量。
其他名称：
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TM6SF2-KK
TM6SF2 E167K突变携带者
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脂蛋白动力学应用协议，使用稳定同位素标记的氨基酸和甘油示踪剂对蛋白质和脂肪酸进行内源性标记。
从头脂肪生成是在摄入氘化水后测量的，以测量 VLDL 中新形成的脂肪酸。
肝脂肪用磁共振波谱法测量，脂解酶用肝素试验测量。
其他名称：
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PNLPLA3-MM
PNLPLA3 I148M 突变的携带者
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脂蛋白动力学应用协议，使用稳定同位素标记的氨基酸和甘油示踪剂对蛋白质和脂肪酸进行内源性标记。
从头脂肪生成是在摄入氘化水后测量的，以测量 VLDL 中新形成的脂肪酸。
肝脂肪用磁共振波谱法测量，脂解酶用肝素试验测量。
其他名称：
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控制
无 ApoC-III、TM6SF2 E167K 或 PNLPLA3 I148M 突变
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脂蛋白动力学应用协议，使用稳定同位素标记的氨基酸和甘油示踪剂对蛋白质和脂肪酸进行内源性标记。
从头脂肪生成是在摄入氘化水后测量的，以测量 VLDL 中新形成的脂肪酸。
肝脂肪用磁共振波谱法测量，脂解酶用肝素试验测量。
其他名称：
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ApoE变异体
E2/2、E3/3 或 E4/4 突变携带者
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脂蛋白动力学应用协议，使用稳定同位素标记的氨基酸和甘油示踪剂对蛋白质和脂肪酸进行内源性标记。
从头脂肪生成是在摄入氘化水后测量的，以测量 VLDL 中新形成的脂肪酸。
肝脂肪用磁共振波谱法测量，脂解酶用肝素试验测量。
其他名称：
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液化石油气
LIPG 基因 LOF 或 GOF 变异载体
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脂蛋白动力学应用协议，使用稳定同位素标记的氨基酸和甘油示踪剂对蛋白质和脂肪酸进行内源性标记。
从头脂肪生成是在摄入氘化水后测量的，以测量 VLDL 中新形成的脂肪酸。
肝脂肪用磁共振波谱法测量，脂解酶用肝素试验测量。
其他名称：
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ANGPTL3 或 ANGPTL8
ANGPTL3 和 ANGPTL8 基因 LOF 或 GOF 变异携带者
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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VLDL Apo B 产生率的差异
大体时间：基线
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生产率，毫克/天
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基线
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极低密度脂蛋白甘油三酯产生率的差异
大体时间：基线
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生产率，mg/kg/天
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基线
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VLDL ApoC-III 和 apoE 产生率的差异
大体时间：基线
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生产率，mg/kg/天
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基线
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VLDL Apo B 的分数分解代谢率的差异
大体时间：基线
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消失率，池/天
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基线
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VLDL 甘油三酯的分数分解代谢率的差异
大体时间：基线
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消失率，池/天
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基线
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VLDL ApoC-III 和 apoE 的分数分解代谢率的差异
大体时间：基线
|
消失率，池/天
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基线
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从头脂肪生成的差异
大体时间：基线
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VLDL 中新合成的甘油三酯的测量值，μmol/l
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基线
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肝脏脂肪的差异
大体时间：基线
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用磁共振波谱法测量的肝脏脂肪百分比
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基线
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动脉粥样硬化性血脂异常的差异
大体时间：基线
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残余脂蛋白和脂蛋白组分组成，mg/L
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基线
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胰岛素抵抗的差异
大体时间：基线
|
胰岛素抵抗的计算稳态模型评估 (HOMA-IR)
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基线
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载脂蛋白 A 浓度的差异
大体时间：基线
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载脂蛋白A，毫克/分升
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基线
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载脂蛋白 B 浓度的差异
大体时间：基线
|
载脂蛋白B，毫克/分升
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基线
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载脂蛋白 C 浓度的差异
大体时间：基线
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载脂蛋白，毫克/分升
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基线
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载脂蛋白 E 浓度的差异
大体时间：基线
|
载脂蛋白 E，毫克/分升
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基线
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中等密度 Apo B 的生产率和分解代谢率的差异
大体时间：基线
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周转率，池/天
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基线
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低密度脂蛋白 Apo B 产生率和分解代谢率的差异
大体时间：基线
|
周转率，池/天
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基线
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脂肪分解活性
大体时间：基线
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测得的脂蛋白脂肪酶活性，mU/ml
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基线
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肝脂肪酶活性
大体时间：基线
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测量的肝脂肪酶活性，mU/ml
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基线
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2019年12月1日
初级完成 (估计的)
2024年6月1日
研究完成 (估计的)
2028年12月1日
研究注册日期
首次提交
2019年12月19日
首先提交符合 QC 标准的
2019年12月20日
首次发布 (实际的)
2019年12月24日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2023年9月22日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2023年9月21日
最后验证
2023年9月1日
更多信息
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