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Genetische Wege, die zu Fettleber und atherogener Dyslipidämie führen (VARKIN)

21. September 2023 aktualisiert von: Marja-Riitta Taskinen

Genetische Regulation von Lipidwegen, die zur nichtalkoholischen Fettleber und zur atherogenen Dyslipidämie beitragen

Die Ziele der Studie sind:

  1. Es sollte untersucht werden, ob Träger von Apolipoprotein (Apo) CIII-Loss-of-Function (LOF)-Mutationen im Vergleich zu Nichtträgern dieser Varianten weniger Apo-CIII produzieren, was zu einer Verringerung der Sekretion großer Lipoproteinpartikel (VLDL) mit sehr geringer Dichte führt Vergleichen Sie die Ergebnisse mit Trägern von Apo-CIII-Gain-of-Function (GOF), um die Rolle von Apo-CIII im hepatischen Lipidstoffwechsel aufzuklären.
  2. Es sollte untersucht werden, ob Träger der Mutationen TM6SF2 E167K und PNLPLA3 I148M im Vergleich zu Nicht-Trägern weniger große VLDL-Partikel produzieren, um Fett aus der Leber zu transportieren.
  3. Um zu testen, ob sich die spezifischen Mutationen in den Genen Apo-CIII, TM6SF2 und PNLPLA3 in Veränderungen der Leber-De-novo-Lipogenese (DNL), des Leberfetts, der homöostatischen Modellbewertung für Insulinresistenz (HOMA-IR), der Plasmalipid- und Apolipoproteinkinetik widerspiegeln Nüchternkonzentrationen bei Trägern der Mutationen TM6SF2 E167K und PNLPLA3 I148M im Vergleich zu Nicht-Trägern.
  4. Es sollten die Auswirkungen der Genotypen APOE, Angiopoietin (ANGPTL3 und ANGPTL8) oder endotheliale Lipase (LIPG) auf den Leberfettstoffwechsel, den Lipid- und Apolipoproteinstoffwechsel sowie die Lipidphänotypen untersucht werden.

Studienübersicht

Status

Anmeldung auf Einladung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Geschätzt)

100

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Finnland
      • Helsinki, Finnland
        • RPU Clinical and Molecular Metabolism, Biomedicum
  • Schweden
      • Gothenburg, Schweden
        • Wallenberg Laboratory

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Probenahmeverfahren

Nicht-Wahrscheinlichkeitsprobe

Studienpopulation

Ambulante ambulante Patienten, die aus unserer vorherigen Studie zur Untersuchung familiärer Dyslipidämie rekrutiert wurden, bei der eine Exomsequenzierung durchgeführt wurde, um am Lipidstoffwechsel beteiligte Gene zu untersuchen (HUCH-Ethikkommission, Abteilung für Medizin: 108/1996, Folgestudien Dnro 170/E5/02, Drno 215/13/01/03/2009, Drno 144/13/03/01/2011 und HUCH Coordinating Ethics Committee Drno 184/13/03/00/2012 und Drno 183/13/03/00/2012). Alle Probanden, die mündlich eingewilligt haben, über neue Studien zum Fettstoffwechsel informiert zu werden, werden kontaktiert. Zur Rekrutierung der Probanden verwenden wir das Einladungsschreiben und befolgen alle im finnischen Biobankgesetz (688/2012) (http//nationalbiobanks.fi/index.php./studies2/7-finrisk) festgelegten Richtlinien.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Personen, die eine schriftliche Einwilligung erteilt haben
  • Apo-CIII-Funktionsverlustmutation (heterozygot) oder Apo-CIII-Funktionsgewinnmutation (heterozygot) oder TM6SF2 E167K-Mutation (homozygot) oder PNLPLA3 I148M oder apoE oder LIPG oder ANGPTL3 oder ANGPTL8 LOF- und GOF-Varianten. Kontrollgruppe ohne bekannte Risikovarianten in diesen Genen.
  • Hämoglobin A1c < 6,5 %
  • Body-Mass-Index zwischen 18,5 und 40 kg/m²
  • Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate > 60 ml/min/1,73 m² bei Einbeziehung

Ausschlusskriterien:

  • Patienten mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes, BMI > 40 kg/m2,
  • ApoE2/2-Phänotyp, Thyrotropinkonzentration außerhalb des normalen Bereichs,
  • Lipidsenkende Medikamente
  • Blutdruck >160 mmHg systolisch und/oder > 105 diastolisch mmHg
  • Leberversagen oder abnormale Leberfunktionstests >3 x Obergrenze des Normalwerts
  • Darmerkrankung
  • Schwangerschaft, Stillzeit
  • Patienten mit Volumenmangel

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
Intervention / Behandlung
ApoC-III LOF
Träger der Apo-CIII-Funktionsverlustmutation
Diagnosetest: Lipoproteinkinetik
Lipoprotein-Kinetik wendet ein Protokoll an, das Proteine ​​und Fettsäuren endogen mit stabil isotopenmarkierten Aminosäure- und Glycerin-Tracern markiert. Die De-novo-Lipogenese wird nach der Aufnahme von deuteriertem Wasser gemessen, um neu gebildete Fettsäuren im VLDL zu messen. Leberfett wird mit Magnetresonanzspektroskopie und lipolytische Enzyme mit Heparintest gemessen.
Andere Namen:
  • Messung der De-novo-Lipogenese
  • Messung der lipolytischen Aktivität
  • Messung von Leberfett
ApoC-III GOF
Träger der Apo-CIII-Gain-of-Function-Mutation
Diagnosetest: Lipoproteinkinetik
Lipoprotein-Kinetik wendet ein Protokoll an, das Proteine ​​und Fettsäuren endogen mit stabil isotopenmarkierten Aminosäure- und Glycerin-Tracern markiert. Die De-novo-Lipogenese wird nach der Aufnahme von deuteriertem Wasser gemessen, um neu gebildete Fettsäuren im VLDL zu messen. Leberfett wird mit Magnetresonanzspektroskopie und lipolytische Enzyme mit Heparintest gemessen.
Andere Namen:
  • Messung der De-novo-Lipogenese
  • Messung der lipolytischen Aktivität
  • Messung von Leberfett
TM6SF2-KK
Träger der TM6SF2 E167K-Mutation
Diagnosetest: Lipoproteinkinetik
Lipoprotein-Kinetik wendet ein Protokoll an, das Proteine ​​und Fettsäuren endogen mit stabil isotopenmarkierten Aminosäure- und Glycerin-Tracern markiert. Die De-novo-Lipogenese wird nach der Aufnahme von deuteriertem Wasser gemessen, um neu gebildete Fettsäuren im VLDL zu messen. Leberfett wird mit Magnetresonanzspektroskopie und lipolytische Enzyme mit Heparintest gemessen.
Andere Namen:
  • Messung der De-novo-Lipogenese
  • Messung der lipolytischen Aktivität
  • Messung von Leberfett
PNLPLA3-MM
Träger der PNLPLA3 I148M-Mutation
Diagnosetest: Lipoproteinkinetik
Lipoprotein-Kinetik wendet ein Protokoll an, das Proteine ​​und Fettsäuren endogen mit stabil isotopenmarkierten Aminosäure- und Glycerin-Tracern markiert. Die De-novo-Lipogenese wird nach der Aufnahme von deuteriertem Wasser gemessen, um neu gebildete Fettsäuren im VLDL zu messen. Leberfett wird mit Magnetresonanzspektroskopie und lipolytische Enzyme mit Heparintest gemessen.
Andere Namen:
  • Messung der De-novo-Lipogenese
  • Messung der lipolytischen Aktivität
  • Messung von Leberfett
Kontrolle
Keine ApoC-III-, TM6SF2 E167K- oder PNLPLA3 I148M-Mutation
Diagnosetest: Lipoproteinkinetik
Lipoprotein-Kinetik wendet ein Protokoll an, das Proteine ​​und Fettsäuren endogen mit stabil isotopenmarkierten Aminosäure- und Glycerin-Tracern markiert. Die De-novo-Lipogenese wird nach der Aufnahme von deuteriertem Wasser gemessen, um neu gebildete Fettsäuren im VLDL zu messen. Leberfett wird mit Magnetresonanzspektroskopie und lipolytische Enzyme mit Heparintest gemessen.
Andere Namen:
  • Messung der De-novo-Lipogenese
  • Messung der lipolytischen Aktivität
  • Messung von Leberfett
ApoE-Varianten
Träger der Mutation E2/2, E3/3 oder E4/4
Diagnosetest: Lipoproteinkinetik
Lipoprotein-Kinetik wendet ein Protokoll an, das Proteine ​​und Fettsäuren endogen mit stabil isotopenmarkierten Aminosäure- und Glycerin-Tracern markiert. Die De-novo-Lipogenese wird nach der Aufnahme von deuteriertem Wasser gemessen, um neu gebildete Fettsäuren im VLDL zu messen. Leberfett wird mit Magnetresonanzspektroskopie und lipolytische Enzyme mit Heparintest gemessen.
Andere Namen:
  • Messung der De-novo-Lipogenese
  • Messung der lipolytischen Aktivität
  • Messung von Leberfett
LIPG
Träger des LIPG-Gens LOF oder GOF-Variante
Diagnosetest: Lipoproteinkinetik
Lipoprotein-Kinetik wendet ein Protokoll an, das Proteine ​​und Fettsäuren endogen mit stabil isotopenmarkierten Aminosäure- und Glycerin-Tracern markiert. Die De-novo-Lipogenese wird nach der Aufnahme von deuteriertem Wasser gemessen, um neu gebildete Fettsäuren im VLDL zu messen. Leberfett wird mit Magnetresonanzspektroskopie und lipolytische Enzyme mit Heparintest gemessen.
Andere Namen:
  • Messung der De-novo-Lipogenese
  • Messung der lipolytischen Aktivität
  • Messung von Leberfett
ANGPTL3 oder ANGPTL8
Träger der LOF- oder GOF-Variante des ANGPTL3- und ANGPTL8-Gens

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Unterschied in der Produktionsrate von VLDL Apo B
Zeitfenster: Grundlinie
Produktionsrate, mg/Tag
Grundlinie
Unterschied in der Produktionsrate von VLDL-Triglyceriden
Zeitfenster: Grundlinie
Produktionsrate, mg/kg/Tag
Grundlinie
Unterschied in der Produktionsrate von VLDL ApoC-III und ApoE
Zeitfenster: Grundlinie
Produktionsrate, mg/kg/Tag
Grundlinie
Unterschied in der fraktionellen Katabolisierungsrate von VLDL Apo B
Zeitfenster: Grundlinie
Rate des Verschwindens, Pools/Tag
Grundlinie
Unterschied in der fraktionellen Katabolisierungsrate von VLDL-Triglyceriden
Zeitfenster: Grundlinie
Rate des Verschwindens, Pools/Tag
Grundlinie
Unterschied in der fraktionellen Katabolisierungsrate von VLDL ApoC-III und ApoE
Zeitfenster: Grundlinie
Rate des Verschwindens, Pools/Tag
Grundlinie
Unterschied in der De-novo-Lipogenese
Zeitfenster: Grundlinie
Maß für neu synthetisierte Triglyceride in VLDL, μmol/l
Grundlinie
Unterschied im Leberfett
Zeitfenster: Grundlinie
Prozentsatz des Leberfetts, gemessen mit Magnetresonanzspektroskopie
Grundlinie
Unterschied bei atherogener Dyslipidämie
Zeitfenster: Grundlinie
Restlipoproteine ​​und Zusammensetzung der Lipoproteinfraktion, mg/L
Grundlinie
Unterschied in der Insulinresistenz
Zeitfenster: Grundlinie
Berechnete homöostatische Modellbewertung für Insulinresistenz (HOMA-IR)
Grundlinie
Unterschied in der Apoprotein-A-Konzentration
Zeitfenster: Grundlinie
ApoA, mg/dl
Grundlinie
Unterschied in der Apoprotein B-Konzentration
Zeitfenster: Grundlinie
ApoB, mg/dl
Grundlinie
Unterschied in der Apoprotein-C-Konzentration
Zeitfenster: Grundlinie
ApoC, mg/dl
Grundlinie
Unterschied in der Apoprotein-E-Konzentration
Zeitfenster: Grundlinie
ApoE, mg/dl
Grundlinie
Unterschied in der Produktionsrate und der fraktionellen Katabolisierungsrate von Apo B mittlerer Dichte
Zeitfenster: Grundlinie
Umsatzrate, Pools/Tag
Grundlinie
Unterschied in der Produktionsrate und der fraktionierten katabolen Rate des Low-Density-Lipoproteins Apo B
Zeitfenster: Grundlinie
Umsatzrate, Pools/Tag
Grundlinie
Lipolytische Aktivität
Zeitfenster: Grundlinie
Gemessene Lipoprotein-Lipase-Aktivität, mU/ml
Grundlinie
Hepatische Lipaseaktivität
Zeitfenster: Grundlinie
Gemessene Leberlipaseaktivität, mU/ml
Grundlinie

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Marja-Riitta Taskinen

Mitarbeiter

Göteborg University

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Dezember 2019

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Juni 2024

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Dezember 2028

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

19. Dezember 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

20. Dezember 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

24. Dezember 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

22. September 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

21. September 2023

Zuletzt verifiziert

1. September 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • HUS/53/2017

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UNENTSCHIEDEN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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