全剂量肝素与。高风险 COVID-19 患者的预防性或中等剂量肝素
全剂量低分子肝素 (LMWH) 与全身抗凝。高风险 COVID-19 患者的预防性或中等剂量 LMWH（HEP-COVID 试验）
研究概览
详细说明
有临床数据支持以下观察结果：患有严重病毒性肺炎/急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的住院急症患者，例如感染 H1N1 流感的患者，静脉血栓栓塞 (VTE) 的风险增加超过 23 倍 -特别是肺栓塞 (PE) - 在与 H1N1 肺炎相关的 ARDS 中，VTE 的总体发生率为 44%。 来自中国的多中心研究报告称，炎症和/或凝血病的关键标志物与 COVID-19 患者的发病率和死亡率增加有关。 D-二聚体水平升高（有时超过正常 [ULN] 上限的 4 或 6 倍）与重症 COVID-19 患者的死亡率密切相关。 最近的数据还表明，与 TnT 水平正常的患者相比，肌钙蛋白-T (TnT) 水平升高的 COVID-19 患者的死亡率明显更高。 最近，一个由 81 名患者组成的队列回顾性评估诊断为重症 COVID-19 肺炎，并报告在存在 VTE 的情况下，下肢 VTE 发生率为 25% (20/81)，死亡率为 40% (8/20)。 报告了一名诊断为重症 COVID-19 的 75 岁女性双侧肺栓塞病例，该病例没有诱发危险因素且下肢超声检查结果为阴性。 最后，研究了使用组织纤溶酶原激活剂 (tPA) 治疗 COVID-19 相关的 ARDS，并报告了在肺功能改善方面有希望但短暂的结果。 似乎 SARS-CoV2 感染本身可能通过低纤维蛋白溶解机制诱发高凝状态，或者 COVID-19 重症患者的细胞因子风暴诱发促血栓状态，从而导致血栓栓塞继发的临床恶化、缺氧和血流动力学不稳定现象和潜在的心肌缺血。 Northwell Health System 是美国住院 COVID-19 患者人数最多的机构之一，其初步数据显示，通过多普勒加压超声检查筛查的 COVID-19 患者中，深静脉血栓形成 (DVT) 阳性率为 40%下肢。
肝素已被证明除了抗凝作用外还具有抗炎和免疫调节特性，这可能在败血症中发挥有益作用。 此外，有体外证据表明，未分级肝素的大量带负电荷的硫酸化糖胺聚糖可能作为 SARS-CoV2 受体的替代配体，与 ACE2 无关。 这一体外证据是否支持 COVID-19 感染中保护或有害机制的作用尚不清楚。 然而，一份关于不同病毒科 H1N1 流感的 ARDS 经验性使用治疗剂量普通肝素 (UFH) 的早期报告显示，接受全身抗凝治疗的 H1N1 ARDS 患者的 VTE 事件比接受预防剂量 UFH 治疗的患者少 33 倍/低分子肝素 (LMWH) 血栓预防。 最近的证据表明，在 SIC 评分≥ 4 或 D-二聚体 (Dd) > 6 X ULN 的严重住院 COVID-19 患者中，使用预防性至中等剂量的 LMWH 依诺肝素（30 毫克至 60 毫克每日一次）治疗可改善结果和预后。 在 SIC 评分 ≥ 4 的患者中，28 天时的全因死亡率从 64.2% 降至 40.0% (p=0.029)， 在 Dd > 6 x ULN (P=0.017) 升高的患者中，这一比例从 52.4% 增至 32.8%。 值得注意的是，Klok 及其同事调查了 184 名感染 COVID-19 的 ICU 患者，并报告了 13% 的死亡率、相对较高的 CTPA 或超声检查证实的 VTE 发生率 (27%) 和动脉血栓事件 (3.7%)，尽管使用标准剂量的血栓预防。 在患病的 COVID-19 人群中使用治疗剂量的 LMWH 改善预后的假设机制包括降低微血栓形成的风险，尤其是在肺血管系统中，微血栓形成可导致低氧血症、肺血管收缩和右心室功能障碍因为进展为弥散性血管内凝血病的风险降低是导致这些患者出现高死亡率的一个因素。
住院 COVID-19 患者使用肝素（LMWH 或 UFH）的最佳剂量尚不清楚，因为接受 COVID-19 住院患者国际指南声明支持的常规预防剂量肝素（UFH 或 LMWH）的患者似乎仍有患血栓栓塞事件。 有数据支持每日两次依诺肝素治疗剂量与每日一次体重调整依诺肝素治疗 VTE 的疗效相比，尤其是在血栓负荷大的情况下。 还有长期数据支持治疗剂量的肝素可以减少主要心血管事件。 在拥有大量住院 COVID-19 患者的 24 家医院 Northwell Health System 中，我们目前的护理标准是对 BMI < 30 和肌酐清除率 (CrCl) > 15ml/min 的患者使用 Lovenox 40mg SQ QD， Lovenox 40mg SQ BID 用于 BMI > 30 且 CrCl > 15ml/min 的患者，UFH 5000U SQ BID 或 TID 用于 CrCl < 15ml/min 且 BMI < 30 且 UFH 7500U SQ BID 或 TID 且 CrCl < 15ml / 分钟且 BMI > 30。 美国和其他地方的大型医疗机构制定了住院患者血栓预防方案，范围从预防性到中等剂量的 UFH 或 LMWH，用于治疗 COVID-19 相关凝血病患者。 本研究的目的是检验以下假设：与使用预防性至中等剂量 UFH 或预防性至中等剂量 UFH 或低分子肝素。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
-
-
New Jersey
-
Newark、New Jersey、美国、07112
- Beth Israel Newark
-
-
New York
-
Bay Shore、New York、美国、11706
- Southside Hospital
-
Huntington、New York、美国、11743
- Huntington Hospital
-
New York、New York、美国、10075
- Lenox Hill Hospital
-
Queens、New York、美国、11040
- Long Island Jewish Medical Center
-
Staten Island、New York、美国、10309
- Staten Island University Hospital
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 受试者（或合法授权代表）在开始任何研究程序之前提供书面知情同意书。
- 理解并同意遵守计划的学习程序。
- 入学时年满 18 岁的男性或未怀孕的成年女性。
- 受试者同意在入院后 72 小时内进行随机化或在出现指数后 72 小时内从另一家机构转院。
- 通过鼻拭子或血清学检测诊断为 COVID-19 阳性的受试者。
- 因需要补充氧气而住院。
有：
- D-二聚体 > 4.0 X ULN，或者
- 脓毒症诱发的凝血病 (SIC) 评分≥4
排除标准：
- 抗凝治疗的指征
抗凝绝对禁忌症包括：
- 活动性出血，
- 最近（1 个月内）的出血史，
- 双重（但不是单一）抗血小板治疗，
- 活动性胃肠道和颅内癌，
- 支气管扩张或肺空洞病史，
- 基线 INR > 1.5 的肝功能衰竭，
- 肌酐清除率 < 15ml/min,
- 血小板计数 < 25,000，
- 在过去 100 天内或存在循环抗体的情况下有肝素诱导的血小板减少症 (HIT) 病史，
- 依诺肝素禁忌症，包括对依诺肝素钠过敏、对肝素或猪肉制品过敏、对苯甲醇过敏，
- 怀孕的女性，
- 无法给予或指定给予知情同意，
- 参与另一项针对 COVID-19 研究性药物治疗的盲法试验
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：三倍
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
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实验性的：全剂量 LMWH 抗凝治疗
该研究组中的受试者将接受治疗剂量的皮下低分子肝素（依诺肝素）治疗。
在住院期间，依诺肝素 1mg/kg SQ BID 用于 CrCl ≥ 30ml/min（或依诺肝素 0.5mg/kg SQ BID 用于 CrCl ≥ 15ml/min 且 < 30ml/min）。
|
全剂量 LMWH 抗凝治疗
|
|
有源比较器：预防性/中等剂量 LMWH 或 UFH 治疗
该研究组中的受试者将接受当地机构的预防剂量或中等剂量 UFH 或 LMWH 护理标准。
允许的治疗方案是每日 BID 或 TID 剂量的 UFH 高达 22,500 IU（即
UFH 5000 IU SQ BID/TID 或 7500 IU BID/TID），依诺肝素 30mg 和 40mg SQ QD 或 BID（使用基于体重的依诺肝素，即 0.5mg/kg SQ BID 对于这只手臂是可以接受的，但强烈反对），达肝素 2500IU或 5000IU QD。
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预防性/中等剂量 LMWH 或 UFH 治疗
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
第 30 ± 2 天动脉血栓栓塞事件、静脉血栓栓塞事件和全因死亡率的综合结果。
大体时间：第 30 天 ± 2 天
|
动脉血栓栓塞事件（包括心肌梗塞、中风、全身性栓塞）、静脉血栓栓塞（包括有症状的上肢或下肢深静脉血栓形成 (DVT)、无症状的下肢近端 DVT、非致命性肺栓塞 (PE)）的风险)，以及第 30 ± 2 天的全因死亡率。
|
第 30 天 ± 2 天
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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大出血
大体时间：第 30 天 ± 2 天
|
使用国际血栓形成与止血学会 (ISTH) 标准定义的大出血风险
|
第 30 天 ± 2 天
|
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住院第 10 + 4 天动脉血栓栓塞事件、静脉血栓栓塞事件和全因死亡率的综合结果
大体时间：第 10 + 4 天
|
动脉血栓栓塞事件（包括心肌梗死、中风、全身性栓塞）、静脉血栓栓塞（包括有症状的上肢或下肢深静脉血栓形成 (DVT)、无症状的下肢近端 DVT、非致命性肺栓塞 (PE) 的复合事件))，以及住院第 10 + 4 天的全因死亡率
|
第 10 + 4 天
|
|
败血症诱发的凝血病 (SIC) 评分
大体时间：第 30 天±2 天。
|
脓毒症诱发的凝血病 (SIC) 评分根据 ISTH 指南预测脓毒症诱发的凝血病的可能性。 该分数使用以下域：
血小板计数 > 100 个细胞 x 10^9/L 为 0 分，血小板计数 50 至 100 个细胞 x 10^9/L 为 1 分，血小板计数 < 50 个细胞 x 10^9/L 为 2 分。 INR < 1.3 为 0 分，INR 1.3 至 1.7 为 1 分，INR > 1.7 为 2 分。 D-二聚体水平 < 400 ng/mL 为 0 分，D-二聚体水平 400-4000 ng/mL 为 2 分，D-二聚体水平 > 4000 ng/mL 为 3 分。 纤维蛋白原水平 > 100 mg/dL 为 0 分，纤维蛋白原水平 < 100 mg/dL 为 1 分。 计算得出的 (SIC) 分数可能为 0 到 6 分，其中 ≥ 4 分预测 30 天内死亡率更高，肺栓塞风险更大。 |
第 30 天±2 天。
|
|
进展为急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)
大体时间：第 30 天±2 天。
|
基于对患者状况的监测，进展为急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)。
|
第 30 天±2 天。
|
|
需要插管
大体时间：第 30 天±2 天。
|
是否需要插管将基于对患者状况的监测。
|
第 30 天±2 天。
|
|
再住院
大体时间：第 30 天±2 天。
|
是否需要再住院将取决于对患者状况的监测。
|
第 30 天±2 天。
|
合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Alex C Spyropoulos, MD、Northwell Health
出版物和有用的链接
一般刊物
- Flumignan RL, Civile VT, Tinoco JDS, Pascoal PI, Areias LL, Matar CF, Tendal B, Trevisani VF, Atallah AN, Nakano LC. Anticoagulants for people hospitalised with COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2022 Mar 4;3(3):CD013739. doi: 10.1002/14651858.CD013739.pub2.
- Flumignan RL, Tinoco JDS, Pascoal PI, Areias LL, Cossi MS, Fernandes MI, Costa IK, Souza L, Matar CF, Tendal B, Trevisani VF, Atallah AN, Nakano LC. Prophylactic anticoagulants for people hospitalised with COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Oct 2;10(10):CD013739. doi: 10.1002/14651858.CD013739.
- Spyropoulos AC, Goldin M, Giannis D, Diab W, Wang J, Khanijo S, Mignatti A, Gianos E, Cohen M, Sharifova G, Lund JM, Tafur A, Lewis PA, Cohoon KP, Rahman H, Sison CP, Lesser ML, Ochani K, Agrawal N, Hsia J, Anderson VE, Bonaca M, Halperin JL, Weitz JI; HEP-COVID Investigators. Efficacy and Safety of Therapeutic-Dose Heparin vs Standard Prophylactic or Intermediate-Dose Heparins for Thromboprophylaxis in High-risk Hospitalized Patients With COVID-19: The HEP-COVID Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021 Dec 1;181(12):1612-1620. doi: 10.1001/jamainternmed.2021.6203. Erratum in: JAMA Intern Med. 2022 Feb 1;182(2):239.
- Short SAP, Gupta S, Brenner SK, Hayek SS, Srivastava A, Shaefi S, Singh H, Wu B, Bagchi A, Al-Samkari H, Dy R, Wilkinson K, Zakai NA, Leaf DE; STOP-COVID Investigators. d-dimer and Death in Critically Ill Patients With Coronavirus Disease 2019. Crit Care Med. 2021 May 1;49(5):e500-e511. doi: 10.1097/CCM.0000000000004917.
有用的网址
- Cardiovascular Considerations for Patients, Health Care Workers, and Health Systems During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic
- Empirical systemic anticoagulation is associated with decreased venous thromboembolism in critically ill influenza A H1N1 acute respiratory distress syndrome patients
- Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia
- Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy
- Cardiovascular Implications of Fatal Outcomes of Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)
- Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia
- Acute pulmonary embolism and COVID-19 pneumonia: a random association
- Tissue Plasminogen Activator (tPA) Treatment for COVID-19 Associated Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS): A Case Series
- Pharmacology of Heparin and Related Drugs
- Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19
- Bivalirudin or Heparin in Patients Undergoing Invasive Management of Acute Coronary Syndromes
- Emergence of Institutional Antithrombotic Protocols for Coronavirus 2019
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
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