Full dos Heparin vs. Profylaktisk eller mellandos heparin hos högriskpatienter med covid-19

Det finns kliniska data som stödjer observationen att akut sjuka medicinska patienter på sjukhus med svår viral pneumonit/Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), såsom de med influensa H1N1-infektion, har en över 23 gånger ökad risk för venös tromboembolism (VTE) - speciellt lungemboli (PE) - med en total 44% incidens av VTE vid ARDS associerad med H1N1-lunginflammation. Multicenterstudier från Kina rapporterar att nyckelmarkörer för inflammation och/eller koagulopati är associerade med sjuklighet och ökad dödlighet hos covid-19-patienter. Förhöjda D-dimernivåer (som ibland är högre än 4 eller 6 gånger den övre normalgränsen [ULN]) är starkt associerade med dödlighet hos patienter med allvarlig COVID-19-sjukdom. Nya data visar också att dödligheten bland covid-19-patienter är markant högre hos patienter med förhöjda Troponin-T (TnT)-nivåer än hos patienter med normala TnT-nivåer. Nyligen utvärderades en kohort av 81 patienter retrospektivt med diagnosen allvarlig COVID-19-lunginflammation och rapporterade en incidens av VTE i nedre extremiteter på 25 % (20/81) och en dödlighet på 40 % (8/20) i närvaro av VTE. Rapporterade ett fall av bilateral lungemboli hos en 75-årig kvinna som diagnostiserats med allvarlig covid-19, i frånvaro av predisponerande riskfaktorer och en negativ UL i nedre extremiteter. Slutligen den undersökta användningen av Tissue Plasminogen Activator (tPA) vid behandling av COVID-19-associerad ARDS och rapporterade lovande, men övergående, resultat när det gäller förbättring av lungfunktionen. Det verkar som att antingen SARS-CoV2-infektionen i sig inducerar ett hyperkoagulerbart tillstånd, möjligen genom hypofibrinolytiska mekanismer, eller så inducerar cytokinstormen hos COVID-19-patienter med allvarlig sjukdom ett protrombotiskt tillstånd, vilket leder till klinisk försämring, hypoxi och hemodynamisk instabilitet sekundärt till tromboembolisk fenomen och potentiellt hjärtischemi. Preliminära data från Northwell Health System, som har en av de största populationerna av inlagda covid-19-patienter i USA, avslöjar en positivitetsgrad för djup ventrombos (DVT) hos 40 % av de covid-19-patienter som screenats med dopplerkompressionsultraljud av nedre extremiteterna.

Heparin har visat sig ha antiinflammatoriska och immunmodulerande egenskaper förutom dess antikoagulerande effekt, vilket kan spela en fördelaktig roll vid sepsis. Dessutom finns det in vitro-bevis för att de stora negativt laddade sulfaterade glykosaminoglykanerna av ofraktionerat heparin kan fungera som en alternativ ligand för SARS-CoV2-receptorn oavsett ACE2. Huruvida detta in vitro-bevis stödjer rollen av en skyddande eller skadlig mekanism vid COVID-19-infektion är inte känt. En tidig rapport med empirisk användning av behandlingsdos ofraktionerat heparin (UFH) vid ARDS från en annan viral familj, influensa H1N1, avslöjade dock att H1N1 ARDS-patienter under systemisk antikoagulering hade 33 gånger färre VTE-händelser än de som behandlades med profylaktiska doser av UFH /lågmolekylärt heparin (LMWH) tromboprofylax. Mycket färska bevis tyder på att behandling med profylaktisk till mellandos av LMWH-enoxaparin (30 mg till 60 mg QD) i allvarliga sjukhus covid-19-patent med en SIC-poäng ≥ 4 eller D-dimer (Dd) > 6 X ULN förbättrar resultat och prognos. Mortalitet av alla orsaker efter 28 dagar minskade från 64,2 % till 40,0 % hos de patienter med en SIC-poäng ≥ 4 (p=0,029), och från 52,4 % till 32,8 % hos de patienter med förhöjd Dd > 6 x ULN (P=0,017). Klok och kollegor undersökte 184 intensivvårdspatienter infekterade med covid-19 och rapporterade en dödlighet på 13 %, en relativt hög incidens av CTPA- eller ultraljudsbekräftad VTE-frekvens (27 %) och arteriella trombotiska händelser (3,7 %) trots användning av tromboprofylax med standarddos. Postulerade mekanismer för förbättrad prognos med användning av behandlingsdoser av LMWH i den sjuka COVID-19-populationen inkluderar minskningen av risken för mikrotrombi, särskilt i lungkärlsystemet, vilket kan leda till hypoxemi, pulmonell vasokonstriktion och högerkammardysfunktion. som minskningen av risken för progression till disseminerad intravaskulär koagulopati som en bidragande orsak till den höga dödligheten hos dessa patienter.

Den optimala dosen av heparin (antingen LMWH eller UFH) hos inlagda covid-19-patienter är okänd, eftersom patienter som får konventionell profylaktisk dos av heparin (UFH eller LMWH) som stöds av internationella riktlinjer för inlagda covid-19-patienter verkar förbli i riskzonen för tromboemboliska händelser. Det finns data som stödjer förbättrad effekt med behandlingsdoser av enoxaparin två gånger dagligen jämfört med viktjusterat enoxaparin en gång dagligen för behandling av VTE, särskilt med stor trombbelastning. Det finns också långvariga data som stöder att behandlingsdos heparin kan minska stora kardiovaskulära händelser. Vår nuvarande standard för vård i vårt 24 sjukhus Northwell Health System, som har en mycket stor patientpopulation med covid-19 på sjukhus, är att använda Lovenox 40 mg SQ QD för patienter med ett BMI < 30 och kreatininclearance (CrCl) > 15 ml/min. Lovenox 40mg SQ BID för patienter med ett BMI > 30 och CrCl > 15ml/min och UFH 5000U SQ BID eller TID hos patienter med en CrCl < 15ml/min och BMI <30 och UFH 7500U SQ BID eller TID med en CrCl < 15ml /min och BMI > 30. Stora sjukvårdsinstitutioner i USA och på andra håll har protokoll för tromboprofylax på sjukhus som sträcker sig från profylaktisk till mellandos UFH eller LMWH för hantering av patienter med coagulopati associerad med COVID-19. Syftet med denna studie är att testa hypotesen att profylax av patienter med svår covid-19 med behandlingsdos LMWH leder till bättre tromboemboliska utfall och associerade komplikationer under sjukhusvistelse än profylax med institutionell standardvård med profylaktisk till mellandos av UFH eller LMWH.