Full dose heparin vs. Profylaktisk eller mellomdose heparin hos høyrisiko COVID-19-pasienter

Det er kliniske data som støtter observasjonen at akutt syke medisinske pasienter på sykehus med alvorlig viral pneumonitt/akutt respiratorisk distresssyndrom (ARDS), som de med influensa H1N1-infeksjon, har en over 23 ganger økt risiko for venøs tromboemboli (VTE) - spesielt lungeemboli (PE) - med en samlet 44 % forekomst av VTE i ARDS assosiert med H1N1 lungebetennelse. Multisenterstudier fra Kina rapporterer at nøkkelmarkører for betennelse og/eller koagulopati er assosiert med sykelighet og økt dødelighet hos COVID-19-pasienter. Forhøyede D-dimer-nivåer (som noen ganger er større enn 4 eller 6 ganger øvre grense for normal [ULN]) er sterkt assosiert med dødelighet hos pasienter med alvorlig COVID-19-sykdom. Nyere data viser også at dødeligheten blant COVID-19-pasienter er markant høyere hos pasienter med forhøyede Troponin-T (TnT)-nivåer enn hos pasienter med normale TnT-nivåer. Nylig ble en kohort på 81 pasienter retrospektivt evaluert diagnostisert med alvorlig COVID-19 lungebetennelse og rapporterte en forekomst av VTE i nedre ekstremiteter på 25 % (20/81) og en dødelighet på 40 % (8/20) i nærvær av VTE. Rapporterte et tilfelle av bilateral lungeemboli hos en 75 år gammel kvinne diagnostisert med alvorlig COVID-19, i fravær av disponerende risikofaktorer og en negativ UL i nedre ekstremiteter. Til slutt den undersøkte bruken av Tissue Plasminogen Activator (tPA) i behandlingen av COVID-19 assosiert ARDS og rapporterte lovende, men forbigående, resultater når det gjelder forbedring av lungefunksjonen. Det ser ut til at enten SARS-CoV2-infeksjonen i seg selv induserer en hyperkoagulerbar tilstand, muligens ved hypofibrinolytiske mekanismer, eller at cytokinstormen hos COVID-19-pasienter med alvorlig sykdom induserer en protrombotisk tilstand, som fører til klinisk forverring, hypoksi og hemodynamisk ustabilitet sekundært til tromboembolisk fenomener og potensielt hjerteiskemi. Foreløpige data fra Northwell Health System, som har en av de største populasjonene av sykehusinnlagte COVID-19-pasienter i USA, avslører en positivitetsrate for dyp venetrombose (DVT) på 40 % av de COVID-19-pasientene som ble screenet med doppler-kompresjonsultralyd av nedre ekstremiteter.

Heparin har vist seg å ha antiinflammatoriske og immunmodulerende egenskaper i tillegg til dets antikoagulasjonseffekt, som kan spille en gunstig rolle ved sepsis. I tillegg er det in vitro-bevis for at de store negativt ladede sulfaterte glykosaminoglykanene av ufraksjonert heparin kan fungere som en alternativ ligand for SARS-CoV2-reseptoren uavhengig av ACE2. Hvorvidt dette in vitro-beviset støtter rollen som en beskyttende eller skadelig mekanisme i COVID-19-infeksjon er ikke kjent. Imidlertid avslørte en tidlig rapport med empirisk bruk av behandlingsdose ufraksjonert heparin (UFH) i ARDS fra en annen virusfamilie, influensa H1N1, at H1N1 ARDS-pasienter under systemisk antikoagulasjon hadde 33 ganger færre VTE-hendelser enn de som ble behandlet gitt profylaktiske doser av UFH /lavmolekylært heparin (LMWH) tromboprofylakse. Helt nyere bevis tyder på at terapi med profylaktisk til middels doser av LMWH-enoksaparin (30 mg til 60 mg QD) i alvorlige sykehusinnlagte COVID-19-patenter med en SIC-score ≥ 4 eller D-dimer (Dd) > 6 X ULN forbedrer utfall og prognose. Mortalitet av alle årsaker etter 28 dager ble redusert fra 64,2 % til 40,0 % hos de pasientene med en SIC-score ≥ 4 (p=0,029), og fra 52,4 % til 32,8 % hos de pasientene med forhøyet Dd > 6 x ULN (P=0,017). Spesielt undersøkte Klok og kolleger 184 ICU-pasienter infisert med COVID-19 og rapporterte en dødelighet på 13 %, en relativt høy forekomst av CTPA- eller ultrasonografi-bekreftet VTE-frekvens (27 %) og arterielle trombotiske hendelser (3,7 %) til tross for bruk av standarddose tromboprofylakse. Postulerte mekanismer for den forbedrede prognosen ved bruk av behandlingsdoser av LMWH i den syke COVID-19-populasjonen inkluderer reduksjon i risikoen for mikrotromber, spesielt i lungevaskulaturen, som også kan føre til hypoksemi, pulmonal vasokonstriksjon og høyre ventrikkeldysfunksjon som reduksjonen i risikoen for progresjon til disseminert intravaskulær koagulopati som en bidragsyter til den høye dødeligheten sett hos disse pasientene.

Den optimale dosen av heparin (enten LMWH eller UFH) hos innlagte COVID-19-pasienter er ukjent, ettersom pasienter på konvensjonell profylaktisk dose heparin (UFH eller LMWH) som støttet av internasjonale veiledningserklæringer om sykehusinnlagte COVID-19-pasienter ser ut til å fortsatt ha risiko for tromboemboliske hendelser. Det er data som støtter forbedret effekt med behandlingsdoser med enoksaparin to ganger daglig versus vektjustert enoksaparin én gang daglig for behandling av VTE, spesielt med stor trombebelastning. Det er også langvarige data som støtter at behandlingsdose heparin kan redusere alvorlige kardiovaskulære hendelser. Vår nåværende standard for omsorg i vårt 24 sykehus Northwell Health System, som har en svært stor pasientpopulasjon på sykehus med COVID-19, er å bruke Lovenox 40 mg SQ QD for pasienter med en BMI < 30 og kreatininclearance (CrCl) > 15 ml/min. Lovenox 40mg SQ BID for pasienter med BMI > 30 og CrCl > 15ml/min, og UFH 5000U SQ BID eller TID hos pasienter med CrCl < 15ml/min og BMI <30 og UFH 7500U SQ BID eller TID med CrCl < 15ml /min og BMI > 30. Store helseinstitusjoner i USA og andre steder har protokoller for tromboprofylakse hos pasienter som strekker seg fra profylaktisk til mellomdose UFH eller LMWH for behandling av pasienter med COVID-19 assosiert koagulopati. Målet med denne studien er å teste hypotesen om at profylakse av alvorlige COVID-19-pasienter med behandlingsdose LMWH fører til bedre tromboemboliske utfall og tilknyttede komplikasjoner under sykehusinnleggelse enn profylakse med institusjonell standardbehandling med profylaktisk til mellomdose av UFH eller LMWH.