Fuld dosis heparin vs. Profylaktisk eller mellemdosis heparin til højrisiko COVID-19-patienter

Der er kliniske data til støtte for den observation, at indlagte akut syge medicinske patienter med svær viral pneumonitis/akut respiratorisk distresssyndrom (ARDS), såsom dem med influenza H1N1-infektion, har en over 23 gange øget risiko for venøs tromboemboli (VTE) - især lungeemboli (PE) - med en samlet 44% forekomst af VTE i ARDS forbundet med H1N1 lungebetændelse. Multicenterundersøgelser fra Kina rapporterer, at nøglemarkører for inflammation og/eller koagulopati er forbundet med morbiditet og øget dødelighed hos COVID-19-patienter. Forhøjede D-dimer niveauer (som engang er større end 4 eller 6 gange den øvre grænse for normal [ULN]) er stærkt forbundet med dødelighed hos patienter med alvorlig COVID-19 sygdom. Nylige data viser også, at dødeligheden blandt COVID-19-patienter er markant højere hos patienter med forhøjede Troponin-T-niveauer (TnT) end hos patienter med normale TnT-niveauer. For nylig blev en kohorte på 81 patienter evalueret retrospektivt diagnosticeret med svær COVID-19-lungebetændelse og rapporterede en forekomst af VTE i underekstremiteterne på 25 % (20/81) og en dødelighed på 40 % (8/20) ved tilstedeværelse af VTE. Rapporterede et tilfælde af bilateral lungeemboli hos en 75-årig kvinde diagnosticeret med svær COVID-19, i fravær af disponerende risikofaktorer og negativ UL i underekstremiteterne. Endelig den undersøgte brug af Tissue Plasminogen Activator (tPA) i behandlingen af ​​COVID-19 associeret ARDS og rapporterede lovende, men forbigående, resultater i form af forbedring af lungefunktionen. Det ser ud til, at enten SARS-CoV2-infektionen i sig selv inducerer en hyperkoagulerbar tilstand, muligvis ved hypofibrinolytiske mekanismer, eller også inducerer cytokinstormen hos COVID-19-patienter med alvorlig sygdom en protrombotisk tilstand, som fører til klinisk forringelse, hypoxi og hæmodynamisk ustabilitet sekundært til tromboembolisk fænomener og potentielt hjerteiskæmi. Foreløbige data fra Northwell Health System, som har en af ​​de største populationer af hospitalsindlagte COVID-19-patienter i USA, afslører en positivitetsrate for dyb venetrombose (DVT) hos 40 % af de COVID-19-patienter, der er screenet ved Doppler-kompressionsultralyd af underekstremiteterne.

Heparin har vist sig at have anti-inflammatoriske og immunmodulerende egenskaber ud over dets antikoagulerende effekt, som kunne spille en gavnlig rolle ved sepsis. Derudover er der in vitro-bevis for, at de store negativt ladede sulfaterede glycosaminoglycaner af ufraktioneret heparin kan fungere som en alternativ ligand for SARS-CoV2-receptoren uanset ACE2. Om dette in vitro-bevis understøtter rollen som en beskyttende eller skadelig mekanisme i COVID-19-infektion vides ikke. En tidlig rapport med empirisk brug af behandlingsdosis ufraktioneret heparin (UFH) i ARDS fra en anden viral familie, influenza H1N1, afslørede imidlertid, at H1N1 ARDS-patienter under systemisk antikoagulering havde 33 gange færre VTE-hændelser end dem, der blev behandlet med profylaktiske doser af UFH /lav-molekylvægt heparin (LMWH) tromboprofylakse. Meget nyere beviser tyder på, at behandling med profylaktisk til mellemdoser af LMWH-enoxaparin (30 mg til 60 mg QD) i alvorlige hospitalsindlagte COVID-19-patenter med en SIC-score ≥ 4 eller D-dimer (Dd) > 6 X ULN forbedrer resultater og prognose. Mortalitet af alle årsager efter 28 dage blev reduceret fra 64,2 % til 40,0 % hos de patienter med en SIC-score ≥ 4 (p=0,029), og fra 52,4 % til 32,8 % hos de patienter med en forhøjet Dd > 6 x ULN (P=0,017). Klok og hans kolleger undersøgte især 184 intensivpatienter inficeret med COVID-19 og rapporterede en dødelighed på 13 %, en relativt høj forekomst af CTPA- eller ultralydsbekræftet VTE-frekvens (27 %) og arterielle trombotiske hændelser (3,7 %) på trods af brug af standarddosis tromboprofylakse. Postulerede mekanismer for den forbedrede prognose ved brug af behandlingsdoser af LMWH i den syge COVID-19-population omfatter faldet i risikoen for mikrotrombi, især i lungevaskulaturen, som også kan føre til hypoxæmi, pulmonal vasokonstriktion og højre ventrikulær dysfunktion som faldet i risikoen for progression til dissemineret intravaskulær koagulopati som bidragyder til den høje dødelighed, der ses hos disse patienter.

Den optimale dosis af heparin (enten LMWH eller UFH) hos indlagte COVID-19-patienter er ukendt, da patienter på konventionel profylaktisk dosis heparin (UFH eller LMWH) som understøttet af internationale vejledninger om hospitalsindlagte COVID-19-patienter ser ud til at forblive i risiko for tromboemboliske hændelser. Der er data, der understøtter forbedret effektivitet med behandlingsdoser af enoxaparin to gange dagligt versus vægtjusteret enoxaparin én gang dagligt til behandling af VTE, især med stor trombebelastning. Der er også langvarige data til støtte for, at behandlingsdosis heparin kan reducere større kardiovaskulære hændelser. Vores nuværende standard for pleje i vores 24 hospitals Northwell Health System, som har en meget stor hospitalsindlagt COVID-19 patientpopulation, er at bruge Lovenox 40mg SQ QD til patienter med et BMI < 30 og kreatininclearance (CrCl) > 15 ml/min. Lovenox 40mg SQ BID til patienter med en BMI > 30 og CrCl > 15ml/min og UFH 5000U SQ BID eller TID hos patienter med en CrCl < 15ml/min og BMI <30 og UFH 7500U SQ BID eller TID med en CrCl < 15ml /min og BMI > 30. Store sundhedsinstitutioner i USA og andre steder har protokoller for indlagt tromboprofylakse, der spænder fra profylaktisk til mellemdosis UFH eller LMWH til behandling af patienter med COVID-19-associeret koagulopati. Formålet med denne undersøgelse er at teste hypotesen om, at profylakse af svære COVID-19-patienter med behandlingsdosis LMWH fører til bedre tromboemboliske udfald og associerede komplikationer under indlæggelse end profylakse med institutionel standardbehandling med profylaktisk til mellemdoser af UFH eller LMWH.