Pełna dawka heparyny vs. Profilaktyczna lub pośrednia dawka heparyny u pacjentów z wysokim ryzykiem COVID-19

Istnieją dane kliniczne potwierdzające obserwację, że hospitalizowani ciężko chorzy pacjenci z ciężkim wirusowym zapaleniem płuc/zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), na przykład z zakażeniem wirusem grypy H1N1, mają ponad 23-krotnie zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) - zwłaszcza zatorowość płucna (PE) – z ogólną częstością ŻChZZ w ARDS związaną z zapaleniem płuc H1N1 wynoszącą ogółem 44%. Z wieloośrodkowych badań przeprowadzonych w Chinach wynika, że ​​kluczowe markery stanu zapalnego i/lub koagulopatii są związane z chorobowością i zwiększoną śmiertelnością u pacjentów z COVID-19. Podwyższone poziomy D-dimerów (czasami przekraczające 4 lub 6 razy górną granicę normy [GGN]) są silnie związane ze śmiertelnością u pacjentów z ciężką chorobą COVID-19. Ostatnie dane pokazują również, że śmiertelność wśród pacjentów z COVID-19 jest znacznie wyższa u pacjentów z podwyższonym poziomem troponiny-T (TnT) niż u pacjentów z prawidłowym poziomem TnT. Ostatnio kohorta 81 pacjentów, u których retrospektywnie oceniono rozpoznanie ciężkiego zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19, zgłosiła częstość występowania ŻChZZ kończyn dolnych na poziomie 25% (20/81) i śmiertelność na poziomie 40% (8/20) w obecności ŻChZZ. Zgłoszono przypadek obustronnej zatorowości płucnej u 75-letniej kobiety z rozpoznaniem ciężkiego COVID-19, przy braku predysponujących czynników ryzyka i ujemnym badaniu USG kończyn dolnych. Na koniec zbadano zastosowanie tkankowego aktywatora plazminogenu (tPA) w leczeniu ARDS związanego z COVID-19 i odnotowano obiecujące, ale przejściowe wyniki w zakresie poprawy czynności płuc. Wydaje się, że albo sama infekcja SARS-CoV2 indukuje stan nadkrzepliwości, prawdopodobnie poprzez mechanizmy hipofibrynolityczne, albo burza cytokinowa u pacjentów z COVID-19 z ciężką postacią choroby indukuje stan prozakrzepowy, który prowadzi do pogorszenia stanu klinicznego, niedotlenienia i niestabilności hemodynamicznej wtórnej do zakrzepowo-zatorowej zjawiska i potencjalnie niedokrwienie mięśnia sercowego. Wstępne dane z Northwell Health System, który ma jedną z największych populacji hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 w Stanach Zjednoczonych, ujawniają wskaźnik dodatnich wyników w kierunku zakrzepicy żył głębokich (DVT) u 40% pacjentów z COVID-19 poddanych badaniu przesiewowemu za pomocą ultrasonografii kompresyjnej Dopplera. kończyn dolnych.

Wykazano, że oprócz działania przeciwzakrzepowego heparyna ma właściwości przeciwzapalne i immunomodulujące, co może odgrywać korzystną rolę w sepsie. Ponadto istnieją dowody in vitro, że duże ujemnie naładowane siarczanowane glikozaminoglikany heparyny niefrakcjonowanej mogą działać jako alternatywny ligand dla receptora SARS-CoV2 niezależnie od ACE2. Nie wiadomo, czy te dowody in vitro potwierdzają rolę ochronnego lub szkodliwego mechanizmu w zakażeniu COVID-19. Jednak wczesny raport dotyczący empirycznego stosowania heparyny niefrakcjonowanej (UFH) w dawce leczniczej w ARDS z innej rodziny wirusów grypy H1N1 ujawnił, że u pacjentów z ARDS H1N1 poddawanych ogólnoustrojowemu leczeniu przeciwzakrzepowemu występowało 33-krotnie mniej incydentów ŻChZZ niż u leczonych profilaktycznymi dawkami UFH / profilaktyka przeciwzakrzepowa heparyny drobnocząsteczkowej (LMWH). Najnowsze dowody sugerują, że leczenie profilaktycznymi lub pośrednimi dawkami enoksaparyny LMWH (30 mg do 60 mg QD) u ciężko hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 z wynikiem SIC ≥ 4 lub D-dimerem (Dd) > 6 X ULN poprawia wyniki i rokowanie. Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny po 28 dniach była zmniejszona z 64,2% do 40,0% u pacjentów z wynikiem SIC ≥ 4 (p=0,029), i od 52,4% do 32,8% u pacjentów z podwyższonym Dd > 6 x GGN (P=0,017). Warto zauważyć, że Klok i współpracownicy zbadali 184 pacjentów OIOM zakażonych COVID-19 i zgłosili 13% śmiertelność, stosunkowo wysoką częstość występowania ŻChZZ potwierdzonej przez CTPA lub ultrasonografię (27%) oraz tętnicze incydenty zakrzepowe (3,7%) pomimo stosowanie standardowej profilaktyki przeciwzakrzepowej. Postulowane mechanizmy poprawy rokowania po zastosowaniu dawek leczniczych LMWH w populacji chorych na COVID-19 obejmują zmniejszenie ryzyka mikrozakrzepów, zwłaszcza w układzie naczyniowym płuc, co może prowadzić do hipoksemii, skurczu naczyń płucnych i dysfunkcji prawej komory, a także jako zmniejszenie ryzyka progresji do rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego jako czynnika przyczyniającego się do wysokiej śmiertelności obserwowanej u tych pacjentów.

Optymalna dawka heparyny (HDCz lub UFH) u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19 jest nieznana, ponieważ wydaje się, że pacjenci otrzymujący konwencjonalną profilaktyczną dawkę heparyny (UFH lub LMWH), zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi dotyczącymi hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, wydają się nadal narażeni na ryzyko zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Istnieją dane potwierdzające lepszą skuteczność dawek terapeutycznych enoksaparyny dwa razy dziennie w porównaniu z podawaniem enoksaparyny raz dziennie dostosowanej do masy ciała w leczeniu ŻChZZ, zwłaszcza z dużą ilością skrzepliny. Istnieją również od dawna dane potwierdzające, że heparyna w dawce leczniczej może zmniejszyć liczbę poważnych incydentów sercowo-naczyniowych. Nasz obecny standard opieki w naszym 24-szpitalnym Northwell Health System, który ma bardzo dużą populację hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, polega na stosowaniu Lovenox 40 mg SQ QD u pacjentów z BMI < 30 i klirensem kreatyniny (CrCl) > 15 ml/min, Lovenox 40mg SQ BID dla pacjentów z BMI > 30 i CrCl > 15ml/min oraz UFH 5000U SQ BID lub TID u pacjentów z CrCl < 15ml/min i BMI < 30 oraz UFH 7500U SQ BID lub TID z CrCl < 15ml /min i BMI > 30. Duże instytucje opieki zdrowotnej w Stanach Zjednoczonych i innych krajach mają protokoły profilaktyki przeciwzakrzepowej u pacjentów szpitalnych, począwszy od profilaktycznych do pośrednich dawek UFH lub LMWH w leczeniu pacjentów z koagulopatią związaną z COVID-19. Celem tego badania jest przetestowanie hipotezy, że profilaktyka pacjentów z ciężkim COVID-19 za pomocą LMWH w dawce leczniczej prowadzi do lepszych wyników bez powikłań zakrzepowo-zatorowych i związanych z nimi powikłań podczas hospitalizacji niż profilaktyka z instytucjonalnym standardem opieki z profilaktycznymi lub pośrednimi dawkami UFH lub HDCz.