Volledige dosis heparine versus. Profylactische of intermediaire dosis heparine bij COVID-19-patiënten met een hoog risico

Er zijn klinische gegevens ter ondersteuning van de observatie dat in het ziekenhuis opgenomen acuut zieke medische patiënten met ernstige virale pneumonitis/Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), zoals die met influenza H1N1-infectie, een meer dan 23 maal verhoogd risico hebben op veneuze trombo-embolie (VTE) - vooral longembolie (PE) - met een totale incidentie van VTE van 44% bij ARDS geassocieerd met H1N1-pneumonie. Multicenterstudies uit China melden dat belangrijke markers van ontsteking en/of coagulopathie geassocieerd zijn met morbiditeit en verhoogde mortaliteit bij COVID-19-patiënten. Verhoogde D-dimeerwaarden (die soms meer dan 4 of 6 keer de bovengrens van normaal [ULN] zijn) worden sterk geassocieerd met mortaliteit bij patiënten met ernstige COVID-19-ziekte. Recente gegevens tonen ook aan dat de mortaliteit onder COVID-19-patiënten aanzienlijk hoger is bij patiënten met verhoogde troponine-T (TnT)-waarden dan bij patiënten met normale TnT-waarden. Onlangs evalueerde een cohort van 81 patiënten retrospectief de diagnose van ernstige COVID-19-pneumonie en rapporteerde een incidentie van VTE aan de onderste ledematen van 25% (20/81) en een mortaliteit van 40% (8/20) in aanwezigheid van VTE. Een geval van bilaterale longembolie gemeld bij een 75-jarige vrouw met de diagnose ernstige COVID-19, bij afwezigheid van predisponerende risicofactoren en een negatieve US van de onderste extremiteit. Ten slotte het onderzochte gebruik van Tissue Plasminogen Activator (tPA) bij de behandeling van COVID-19-geassocieerde ARDS en gerapporteerde veelbelovende, maar voorbijgaande resultaten in termen van verbetering van de longfunctie. Het lijkt erop dat ofwel de SARS-CoV2-infectie zelf een hypercoaguleerbare toestand veroorzaakt, mogelijk door hypofibrinolytische mechanismen, ofwel de cytokinestorm bij COVID-19-patiënten met ernstige ziekte een protrombotische toestand veroorzaakt, wat leidt tot klinische verslechtering, hypoxie en hemodynamische instabiliteit secundair aan trombo-embolische verschijnselen en mogelijk cardiale ischemie. Voorlopige gegevens van Northwell Health System, dat een van de grootste populaties van in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten in de VS heeft, onthullen een positiviteitspercentage voor diepe veneuze trombose (DVT) van 40% van de COVID-19-patiënten die zijn gescreend door Doppler-compressie-echografie van de onderste ledematen.

Van heparine is aangetoond dat het ontstekingsremmende en immunomodulerende eigenschappen heeft naast het antistollingseffect, wat een gunstige rol zou kunnen spelen bij sepsis. Bovendien is er in vitro bewijs dat de grote negatief geladen gesulfateerde glycosaminoglycanen van ongefractioneerde heparine kunnen werken als een alternatief ligand voor de SARS-CoV2-receptor, ongeacht ACE2. Of dit in vitro bewijs de rol van een beschermend of schadelijk mechanisme bij COVID-19-infectie ondersteunt, is niet bekend. Een vroeg rapport met empirisch gebruik van behandelingsdosis ongefractioneerde heparine (UFH) bij ARDS van een andere virale familie, influenza H1N1, onthulde echter dat H1N1 ARDS-patiënten onder systemische antistolling 33 keer minder VTE-voorvallen hadden dan degenen die werden behandeld met profylactische doses UFH / laagmoleculaire heparine (LMWH) tromboprofylaxe. Zeer recent bewijs suggereert dat therapie met profylactische tot intermediaire doses van de LMWH enoxaparine (30 mg tot 60 mg QD) bij ernstig gehospitaliseerde COVID-19-patenten met een SIC-score ≥ 4 of D-dimeer (Dd) > 6 X ULN de uitkomsten en prognose verbetert. Mortaliteit door alle oorzaken na 28 dagen was verlaagd van 64,2% naar 40,0% bij patiënten met een SIC-score ≥ 4 (p=0,029), en van 52,4% tot 32,8% bij die patiënten met een verhoogde Dd > 6 x ULN (P=0,017). Met name onderzochten Klok en collega's 184 IC-patiënten die besmet waren met COVID-19 en rapporteerden een sterftecijfer van 13%, een relatief hoge incidentie van door CTPA of echografie bevestigde VTE (27%) en arteriële trombotische voorvallen (3,7%) ondanks de gebruik van standaarddosis tromboseprofylaxe. Gepostuleerde mechanismen voor de verbeterde prognose met het gebruik van behandelingsdoses van LMWH bij de zieke COVID-19-populatie omvatten de afname van het risico op microtrombi, vooral in de pulmonaire vasculatuur, wat kan leiden tot hypoxemie, pulmonale vasoconstrictie en ook rechterventrikeldisfunctie als de afname van het risico op progressie naar gedissemineerde intravasculaire coagulopathie als bijdrage aan de hoge mortaliteit die bij deze patiënten wordt waargenomen.

De optimale dosis heparine (hetzij LMWH of UFH) bij in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten is onbekend, aangezien patiënten die conventionele profylactische dosis heparine (UFH of LMWH) gebruiken, zoals ondersteund door internationale richtlijnen voor in het ziekenhuis opgenomen COVID-19-patiënten, risico lijken te blijven lopen op trombo-embolische gebeurtenissen. Er zijn gegevens die een verbeterde werkzaamheid ondersteunen met behandelingsdoses van tweemaal daags enoxaparine versus eenmaal daags op gewicht gecorrigeerde enoxaparine voor de behandeling van VTE, met name bij grote trombusbelasting. Er zijn ook reeds lang bestaande gegevens die ondersteunen dat behandelingsdosis heparine ernstige cardiovasculaire voorvallen kan verminderen. Onze huidige zorgstandaard in ons Northwell Health System met 24 ziekenhuizen, dat een zeer grote COVID-19-patiëntenpopulatie in het ziekenhuis heeft, is het gebruik van Lovenox 40 mg SQ QD voor patiënten met een BMI < 30 en creatinineklaring (CrCl) > 15 ml/min, Lovenox 40 mg SQ BID voor patiënten met een BMI > 30 en CrCl > 15 ml/min, en UFH 5000U SQ BID of TID bij patiënten met een CrCl < 15 ml/min en BMI < 30 en UFH 7500U SQ BID of TID met een CrCl < 15 ml /min en BMI > 30. Grote zorginstellingen in de VS en elders hebben protocollen voor intramurale tromboprofylaxe, variërend van profylactische tot intermediaire dosis UFH of LMWH voor de behandeling van patiënten met COVID-19-geassocieerde coagulopathie. Het doel van deze studie is om de hypothese te testen dat profylaxe van ernstige COVID-19-patiënten met behandelingsdosis LMWH leidt tot betere trombo-embolische-vrije uitkomsten en bijbehorende complicaties tijdens ziekenhuisopname dan profylaxe met institutionele standaardzorg met profylactische tot middelmatige doses UFH of LMWH.