CDK4/6肿瘤，Abemaciclib，紫杉醇

由于各种遗传和表观遗传事件，细胞周期蛋白 D 依赖性激酶 (CDK) 通常在人类癌症中被激活。 这会影响监管途径，并由于检查点完整性的丧失而导致不受控制的增殖。 大多数肿瘤显示 CDK 的活性增加，这允许在恶性肿瘤的演变过程中逃避衰老。

其中，细胞周期蛋白 D-CDK4/6-INK4 通路改变可加速 G1 期进展，从而为癌症提供增殖和生存优势。 因此，临床前数据表明抑制细胞周期蛋白 D 依赖性激酶活性具有治疗益处。 CDK4/6 通过调节视网膜母细胞瘤蛋白 (Rb) 来控制进入细胞周期进程。 已知大多数人类癌症保留野生型 Rb。 此外，CDK4 扩增和突变也在几种肿瘤中被发现。 在保留 Rb 的肿瘤中，CDK 4/6 抑制剂减少 Rb 磷酸化并诱导 G1 期停滞。 在之前的研究中，CDK4/6 抑制剂在 Rb 阳性乳腺癌和结肠癌细胞系中显示出抗肿瘤活性。 在小鼠异种移植模型中也注意到肿瘤快速消退。 在 CDK4 扩增的肉瘤细胞系中，CDK4 的敲低抑制癌细胞增殖。

Cyclin D1 与 CDK4 和 CDK6 共同作用使 Rb 磷酸化并促进细胞周期进程，CDK4/6 抑制剂可能对 CCND1/2/3 扩增/突变或 CDK 4/6 扩增的患者有效。 因此，针对 CCND1、CDKN2A 或 CDK4 基因组改变的患者正在进行篮子试验 (NCT03310879)。 CCND1/2/3 和 CDK4/6 的扩增/突变发生在大约 15-30% 的各种实体瘤中；肉瘤、GBM、黑色素瘤、宝石细胞瘤和妇科肿瘤 关于更有效的协同作用，紫杉醇证明了与 CDK 4/6 抑制剂有前景的组合伙伴的基本原理。 在非小细胞肺癌细胞系中，紫杉醇组合具有协同抗肿瘤活性。 因此，我们计划在 CDK4/6 通路激活的肿瘤中进行 abemaciclib 和紫杉醇组合的 Ib/II 期试验，作为正在进行的篮子试验中的一个多组亚组。