CDK4/6 종양, 아베마시클립, 파클리탁셀
CDK4/6 경로 활성화 종양에 대해 파클리탁셀을 병용한 Abemaciclib의 공개 라벨, 다기관 IB/II상 IB/II 연구
Cyclin D-의존성 키나아제(CDK)는 다양한 유전적 및 후생유전학적 사건으로 인해 인간 암에서 종종 활성화됩니다. 이는 규제 경로에 영향을 미치며 체크포인트 무결성 손실로 인해 제어되지 않은 확산을 초래합니다. 대부분의 종양은 CDK의 증가된 활성을 나타내며, 이는 악성 종양이 진행되는 동안 노화를 피할 수 있게 합니다.
그 중 cyclin D-CDK4/6-INK4 경로 변경은 G1 진행을 가속화하여 암에 대한 증식 및 생존 이점을 제공합니다. 따라서 전임상 데이터에서 사이클린 D 의존성 키나아제 활성 억제가 치료 효과가 있음이 입증되었습니다. CDK4/6은 망막모세포종 단백질(Rb)을 조절하여 세포 주기 진행으로의 진입을 제어합니다. 대부분의 인간 암은 야생형 Rb를 유지하는 것으로 알려져 있습니다. 또한, CDK4 증폭 및 돌연변이도 여러 종양에서 나타났습니다. Rb 보유 종양에서 CDK 4/6 억제제는 Rb 인산화를 감소시키고 G1 정지를 유도했습니다. 이전 연구에서 CDK4/6 억제제는 Rb 양성 유방암 및 결장암 세포주에서 항종양 활성을 보였다. 빠른 종양 퇴행은 마우스 이종이식 모델에서도 나타났습니다. CDK4 증폭 육종 세포주에서 CDK4의 녹다운은 암세포 증식을 억제했습니다.
Cyclin D1은 CDK4 및 CDK6과 함께 작용하여 Rb를 인산화하고 세포주기 진행을 촉진하며 CDK4/6 억제제는 CCND1/2/3 증폭/돌연변이 또는 CDK 4/6 증폭 환자에게 효과적일 수 있습니다. 따라서 CCND1, CDKN2A 또는 CDK4의 게놈 변이가 있는 환자를 대상으로 한 바스켓 임상(NCT03310879)이 진행 중이다. CCND1/2/3 및 CDK4/6의 증폭/돌연변이는 다양한 고형 종양의 약 15-30%에서 발생합니다. 육종, GBM, 흑색종, 보석 세포 종양 및 부인과 종양 보다 강력한 상승 효과와 관련하여 파클리탁셀은 CDK 4/6 억제제와의 유망한 조합 파트너에 대한 근거를 입증했습니다. 비소세포 폐암 세포주에서 파클리탁셀 조합으로 상승적인 항종양 활성이 보고되었습니다. 결과적으로 우리는 진행 중인 바스켓 시험에서 다중 군의 하나의 하위군으로 CDK4/6 경로 활성화 종양에서 아베마시클립과 파클리탁셀 조합의 Ib/II상 시험을 수행할 계획이었습니다.
연구 개요
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Seoul, 대한민국, 03722
- Severance Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
조직학적 또는 세포학적으로 확인된 국소 진행성 또는 전이성 고형 종양으로서 더 이상 임상적 이점을 제공하지 않는 것으로 입증된 표준 요법
차세대 시퀀싱 또는 FISH(형광 제자리 하이브리드화) 분석에서 CDK4/6 활성화된 종양
- CCND1, 2 또는 3 고수준 증폭, CCND1 돌연변이 또는 cyclin D1 단백질의 핵 보유로 이어질 것으로 예상되는 CCND1 스플라이스 변형
- CDK4 또는 CDK6 고수준 증폭
0에서 1의 ECOG 수행 상태
≥ 19세
측정 또는 평가 가능한 질환이 있는 자 ⑥ 다음 기준을 충족하는 자 - 절대호중구수(ANC) ≥ 1000/μL(*ANC = 호중구 세그먼트 ＋ 호중구 밴드) - 혈소판수 ≥ 75,000/μL - 혈청 크레아티닌 < 1.5 x 상한 정상(ULN)
- AST(SGOT) 및 ALT(SGPT) < 3 x 정상 상한(ULN)(간 전이가 있는 경우 < 5 x 정상 상한(ULN))
총 빌리루빈 < 1.5 x 정상 상한(ULN)
- 모든 연구 절차 이전에 서면 동의서 제공
제외 기준:
이전 항암 요법에서 CTC 등급 2보다 큰 모든 미해결 만성 독성.
2주 이내의 모든 이전 화학요법 또는 면역요법 또는 이전 화학요법/면역요법의 최소 3-5 반감기 중 더 긴 기간.
기준선 질병 평가 2주 이내의 주요 수술 또는 방사선 조사
연구 약물의 섭취 또는 흡수를 손상시킬 수 있는 임의의 임상적으로 유의한 위장 이상
이전에 아베마시클립에 노출된 환자
⑥ 증후성 중추신경계(CNS) 전이가 있는 대상자로서 신경학적으로 불안정하거나 중추신경계 증상 관리를 위해 연구 시작 전 2주 이내에 스테로이드 용량 증가가 요구된 자
⑦ 기저세포암, 갑상선암, 자궁경부암을 제외한 기타 동반 악성종양 또는 최근 3년 이내 진단된 악성종양.
⑧ 조절되지 않는 주요 심혈관 질환(12개월 이내의 심근경색, 6개월 이내의 불안정 협심증, NYHA class III 이상의 울혈성 심부전, 선천성 QT 연장 증후군, 2° 이상의 방실 차단 및 조절되지 않는 고혈압 포함)이 있는 자
⑨ B형 간염, C형 간염을 포함한 활동성 감염
⑩ 임신 또는 수유 중인 여성
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 아베마시클립+파클리탁셀
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1b상: 용량 수준 1, -1 및 -2에서 약 3-6명의 환자 등록이 예상됩니다. 용량 감소는 4주간의 관찰을 통해 첫 번째 DLT까지 3명의 환자/코호트로 선행됩니다. 권장되는 2상 용량(RP2D)이 정의됩니다. 레벨1: 아베마시클립 100mg bid, D1-28 / 파클리탁셀 80mg/m2, IV. D1, 8, 15 Q 4주 레벨-1: 아베마시클립 100mg bid, D1-28 / 파클리탁셀 70mg/m2, IV. D1, 8, 15 Q 4주 레벨-2: 아베마시클립 50mg bid, D1-28 / 파클리탁셀 70mg/m2, IV. D1, 8, 15 Q 4주 2상: 1상 부분의 RP2D 용량 수준에서 2상 연구를 확대할 예정입니다. |
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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전반적인 응답률
기간: 8주
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8주
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2상 투여 권장
기간: 1차 접종 후 28일 동안
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권장되는 2상 용량을 찾기 위해
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1차 접종 후 28일 동안
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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부작용
기간: 일주
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일주
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질병 통제율
기간: 8주
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8주
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무진행 생존
기간: 8주
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8주
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
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아베마시클립+파클리탁셀에 대한 임상 시험
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Deutsches Herzzentrum MuenchenBiotronik AG완전한급성관상동맥증후군 | 안정형 협심증 | 재협착증독일
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Provascular GmbHWilliam Cook Europe완전한
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B. Braun Medical International Trading Company...완전한
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University of Michigan Rogel Cancer Center빼는
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University of Alabama at Birmingham모집하지 않고 적극적으로
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Xijing HospitalSecond Affiliated Hospital, School of Medicine, Zhejiang University; First Affiliated Hospital... 그리고 다른 협력자들알려지지 않은
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Cook Group Incorporated완전한