Tumeur CDK4/6, Abemaciclib, Paclitaxel

Les kinases dépendantes de la cycline D (CDK) sont souvent activées dans le cancer humain en raison de divers événements génétiques et épigénétiques. Cela affecte les voies de régulation et entraîne une prolifération incontrôlée due à la perte d'intégrité des points de contrôle. La plupart des tumeurs montrent une activité accrue des CDK, ce qui permet d'échapper à la sénescence au cours de l'évolution de la malignité.

Parmi eux, les altérations de la voie de la cycline D-CDK4/6-INK4 accélèrent la progression de G1, ce qui procure un avantage prolifératif et de survie au cancer. Par conséquent, les données précliniques ont démontré que l'inhibition de l'activité kinase dépendante de la cycline D a un bénéfice thérapeutique. CDK4/6 contrôle l'entrée dans la progression du cycle cellulaire en régulant la protéine du rétinoblastome (Rb). La majorité des cancers humains sont connus pour conserver le Rb de type sauvage. De plus, l'amplification et les mutations de CDK4 ont également été notées dans plusieurs tumeurs. Dans les tumeurs à rétention de Rb, les inhibiteurs de CDK 4/6 ont réduit la phosphorylation de Rb et induit l'arrêt de G1. Dans une étude précédente, l'inhibiteur de CDK4/6 a montré des activités antitumorales dans les lignées cellulaires de cancer du sein et du côlon Rb-positives. Une régression tumorale rapide a également été remarquée dans le modèle de xénogreffe de souris. Dans les lignées cellulaires de sarcome amplifiées par CDK4, l'inactivation de CDK4 a inhibé la prolifération des cellules cancéreuses.

La cycline D1 agit avec CDK4 et CDK6 pour phosphoryler Rb et favoriser la progression du cycle cellulaire, et l'inhibiteur de CDK4/6 pourrait être efficace pour les patients présentant une amplification/mutation CCND1/2/3 ou une amplification CDK 4/6. Par conséquent, un essai panier (NCT03310879) est en cours pour les patients présentant des altérations génomiques dans CCND1, CDKN2A ou CDK4. L'amplification/mutation de CCND1/2/3 et CDK4/6 se produit dans environ 15 à 30 % des diverses tumeurs solides ; sarcome, GBM, mélanome, tumeur à cellules gemmes et tumeurs gynécologiques En ce qui concerne l'effet synergique plus puissant, le paclitaxel a démontré une justification pour un partenaire prometteur en association avec les inhibiteurs de CDK 4/6. Dans les lignées cellulaires de cancer du poumon non à petites cellules, des activités antitumorales synergiques ont été signalées avec l'association de paclitaxel. Corollairement, nous avions prévu de mener l'essai de phase Ib/II de l'association abemaciclib et paclitaxel dans les tumeurs activées par la voie CDK4/6 en tant que sous-groupe de plusieurs bras dans l'essai panier en cours.