Modi-1 在乳腺癌、头颈癌、卵巢癌或肾癌中的应用 (ModiFY)

纳入标准：

1. 患者患有以下组织学或细胞学证实的晚期癌症之一，不适合根治性手术切除：

   • 高级 TNBC。
   • SCCHN（口腔、口咽、下咽或喉）。
   • HGSOC 包括输卵管癌和原发性腹膜癌。
   • 碾压混凝土。 或者患者有组织学或细胞学证实的 SCCHN 计划进行根治性手术切除。

2. 个别肿瘤类型既往治疗的具体标准如下：

   • 全国广播公司：

     • 患者已接受针对晚期疾病的可用标准疗法（仅限 Modi-1/Modi-1v 单一疗法队列），或
     • 因毒性和 RECIST 1.1（仅限 Modi-1/Modi-1v 单药治疗队列）可测量的残留疾病而停止免疫治疗的患者，或
     • 完成全身免疫治疗方案的患者，其后续标准护理治疗尚无适应症或不适合，并且根据 RECIST 1.1（仅限 Modi-1/Modi-1v 单药治疗队列）具有可测量的疾病，或
     • 在正在进行的标准护理免疫治疗方案（仅限 Modi-1 + CPI 组合队列）中，根据 RECIST 1.1 可测量的残留疾病患者。

   • HPV (-) SCCHN：

     • 患者应该接受一线含铂化疗（有或没有放疗）作为晚期疾病的治疗（Modi-1/Modi-1v 单药治疗队列和 Modi 1 + CPI 队列），或
     • RECIST 1.1 可测量的局部晚期或转移性疾病患者，所有形式的铂类化放疗均禁忌（Modi-1/Modi-1v 单药治疗队列和 Modi 1 + CPI 队列），或
     • 根据 RECIST 1.1（仅限 Modi-1/Modi-1v 单药治疗队列），完成免疫治疗的患者，其后续标准护理治疗尚未指示或不合适，并且患有可测量的疾病，或
     • 由于毒性或完成免疫治疗而停止免疫治疗但根据 RECIST 1.1（仅限 Modi-1/Modi-1v 单药治疗队列）患有可测量疾病的患者，或
     • 对于肿瘤表达 PD-L1 且联合阳性评分 (CPS) 为 1 或以上（仅限 Modi-1 + CPI 队列）的成人中未经治疗的转移性或不可切除的复发性 SCCHN，或
     • 在正在进行的护理标准 CPI 单一疗法（仅限 Modi-1 + CPI 组合队列）中，根据 RECIST 1.1 可测量残留疾病的患者。

   • SCCHN：

     o 仅限新辅助扩展队列；未接受过治疗且计划进行肿瘤切除手术的患者，可以对这些患者进行为期 6 周的新辅助免疫治疗。 只有在 Modi-1 扩展剂量和缺乏增加的抗 CCP 抗体（有或没有伴随的 pembrolizumab）的情况下，患者才会被招募。

   • HGSOC，包括输卵管癌和原发性腹膜癌：

     • 患者必须被认为不适合铂类化疗，定义为在先前含铂化疗后 6 个月内复发/进展或铂类治疗不再适合的患者。 患者必须接受不超过两种非铂类方案（Modi-1/Modi-1v 单药治疗队列），或
     • 根据 RECIST 1.1（仅限 Modi-1/Modi-1v 单药治疗队列），完成全身治疗疗程且后续标准护理治疗尚未指征或不合适且患有可测量疾病的患者。
   • 碾压混凝土：

   患者必须接受过包括抗血管生成治疗在内的一线治疗。 患者还必须具有有利或中间的国际转移性肾细胞癌数据库联盟 (IMDC) 风险评分（Heng 等人，2013 年）（Modi1/Modi-1v 单一疗法队列和 Modi-1 + CPI 队列），或

   • 因毒性和 RECIST 1.1（仅限 Modi-1/Modi-1v 单药治疗队列）可测量的残留疾病而停止免疫治疗的患者，或
   • 完成免疫治疗的患者，其后续标准护理治疗尚未指示或不适合，并且根据 RECIST 1.1（仅限 Modi-1/Modi-1v 单药治疗队列）具有可测量的疾病，或
   • 接受主动监测的患者（仅限 Modi-1/Modi-1v 单药治疗队列），或
   • 符合纳武利尤单抗免疫治疗标准的患者（仅限 Modi-1 + CPI 组合队列），或
   • RECIST 1.1 对正在进行的单药治疗标准 CPI（仅限 Modi-1 + CPI 组合队列）可测量的残留疾病患者
3. 患者在研究治疗的首剂给药前至少 4 周完成了先前癌症治疗的最后一剂给药。
4. 患者已完全接种 COVID-19 疫苗，最后一次接种疫苗至少在入组前 28 天，已拒绝或不符合 COVID-19 疫苗接种资格的患者除外。
5. 患者已从任何先前治疗恶性肿瘤的效果（不包括脱发）中恢复到 ≤1 级（CTCAE v5.0）。
6. 根据 RECIST 1.1 标准，患者至少有一个可测量的病变，通过计算机断层扫描或磁共振成像（非新辅助队列）。
7. 在可能的情况下，未安排进行根治性切除手术的患者应在基线进行分子研究时进行新鲜肿瘤活检（或进行存档活检 [在过去 5 年内获得]，如果获得新鲜活检不可行），并同意如果可行，治疗后活检（在第 25 周或治疗访视结束时）。 SCCHN 新辅助治疗队列中的患者必须进行新的治疗前活检并同意对切除的肿瘤进行分析。
8. 患者为男性或女性且至少年满 18 岁。
9. 患者的预期寿命超过 6 个月。
10. 患者的 ECOG 体能状态为 0 或 1。

11. 根据以下实验室值确定，患者具有足够的器官功能：

    • 中性粒细胞绝对计数≥1.5 x 10^9/L
    • 血小板计数≥100 x 10^9/L
    • 血红蛋白 >90 克/升（>5.6 毫摩尔/升）
    • 淋巴细胞≥1 x 10^9/L
    • 血清肌酐≤1.5 x 正常值上限 (ULN)
    • 血清总胆红素≤1.5 x ULN（吉尔伯特综合征患者可在与主办方讨论后例外）
    • 血清转氨酶（天冬氨酸转氨酶/丙氨酸转氨酶）≤2.5 x ULN 或≤5.0 x ULN（如果存在肝转移）。
12. 患者必须能够并愿意在任何研究相关程序之前提供书面知情同意书。 如果对患者进行重新筛选以参加研究，或者如果协议修正案改变了正在进行的患者的护理，则必须签署新的知情同意书。
13. 有生育能力的女性在筛选期间的血清妊娠试验必须呈阴性（并且在第 1 天之前的 7 天内进行尿检），并且在参与研究期间既不进行母乳喂养也不打算怀孕。 有生育能力的女性必须同意在研究开始之前、研究参与期间以及停止疫苗单一疗法后 120 天或使用 CPI 后 5 个月（或更长时间，如果产品摘要）使用高效避孕方法CPI 的特性 [SmPC] 需要它）。
14. 与有生育能力的伴侣有生育潜力的男性必须同意在研究参与期间使用高效避孕方法，并在疫苗单一疗法停止后 120 天或使用 CPI 后 5 个月（如果 SmPC 则更长时间CPI 的要求）
15. 患者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查和其他研究程序。
16. 计划与 Modi 1 一起接受 CPI（例如，pembrolizumab 或 nivolumab）的患者必须经过临床评估，之前未接受过 CPI 治疗，并且根据 CPI 的 SmPC，CPI 必须被视为对其疾病的适当治疗。

排除标准：

1. 患者有症状性中枢神经系统转移或癌性脑膜炎。
2. 患者正在接受任何全身性类固醇治疗（超过 10 毫克/天的泼尼松龙或等效药物）或在研究性研究治疗的首剂给药前 2 周内正在接受任何其他形式的免疫抑制药物治疗。 允许使用生理剂量的全身性类固醇，例如用于治疗肾上腺功能不全的类固醇、局部和吸入类固醇，例如用于治疗哮喘的类固醇，以及激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症患者。
3. 患者在筛选前 2 年内有研究疾病以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，2 年总生存率 >90%），例如如充分治疗的乳腺癌或宫颈原位癌、原位黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、浅表性膀胱癌、Gleason 分级≤6 且前列腺特异性抗原在正常范围内的前列腺癌，或 I 期子宫内膜癌癌症。
4. 患者怀孕、哺乳或预期在研究期间怀孕/生孩子。
5. 患者患有会影响研究实施和评估的并发疾病，包括但不限于不受控制的医疗状况、不受控制的活动性感染（被认为是机会性的、危及生命的或具有临床意义的）、不受控制的出血风险、不受控制的糖尿病、肺部疾病疾病（包括阻塞性肺病和肺纤维化）、酒精性肝病或原发性胆汁性肝硬化。
6. 患者患有纽约心脏协会 III 级或 IV 级心脏病，在筛选前的前 6 个月内发生过心肌梗塞或中风，有显着心脏异常和/或显着异常基线 ECG 读数、活动性缺血的病史，或任何其他不受控制的心脏病，例如心绞痛、临床上显着的需要治疗的心律失常、不受控制的高血压、严重的脑血管疾病或充血性心力衰竭。
7. 患者的抗瓜氨酸化肽抗体水平≥7 U/mL（根据 NHS 指南分类为可疑或阳性）或研究者认为可能影响研究治疗的活动性自身免疫性疾病。
8. 患者在研究治疗的首剂给药前 28 天内接种过活疫苗或流感疫苗。 在研究登记之前，研究者应根据具体情况评估任何其他疫苗的接种时间。
9. 患者有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史，或乙型肝炎病毒（表面抗原反应性）或丙型肝炎病毒（检测到 RNA）呈阳性，表明存在急性或慢性感染。
10. 在研究治疗的首剂给药前 28 天内接种 COVID-19。
11. 患者有已知的当前或近期（在过去一年内）药物滥用史，包括非法药物或酒精。