Modi-1 bei Brust-, Kopf- und Hals-, Eierstock- oder Nierenkrebs (ModiFY)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat entweder eine der folgenden histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen Krebsarten, die einer kurativen chirurgischen Resektion nicht zugänglich sind:

   • Fortgeschrittenes TNBC.
   • SCCHN (Mundhöhle, Oropharynx, Hypopharynx oder Larynx).
   • HGSOC einschließlich Eileiter- und primärem Bauchfellkrebs.
   • RCC. Oder der Patient hat ein histologisch oder zytologisch bestätigtes SCCHN, für das eine chirurgische Resektion mit kurativer Absicht geplant ist.

2. Spezifische Kriterien für die Vorbehandlung einzelner Tumorarten sind:

   • TNBC:

     • Der Patient hat eine verfügbare Standardtherapie für fortgeschrittene Erkrankungen erhalten (nur Modi-1/Modi-1v-Monotherapie-Kohorten) oder
     • Patienten, die die Immuntherapie aufgrund von Toxizität abgebrochen haben und mit einer Resterkrankung, die nach RECIST 1.1 messbar ist (nur Modi-1/Modi-1v-Monotherapie-Kohorten), oder
     • Patienten, die ein systemisches Behandlungsschema mit Immuntherapie abschließen, für die eine nachfolgende Standardbehandlungstherapie noch nicht indiziert oder angemessen ist und bei denen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 vorliegt (nur Modi-1/Modi-1v-Monotherapie-Kohorten), oder
     • Patienten mit Resterkrankung, messbar nach RECIST 1.1 bei einem laufenden Standard-Immuntherapie-Schema (nur Modi-1 + CPI-Kombinationskohorten).

   • HPV (-) SCCHN:

     • Der Patient sollte eine platinhaltige Erstlinien-Chemotherapie (mit oder ohne Strahlentherapie) zur Behandlung einer fortgeschrittenen Erkrankung erhalten haben (Kohorten mit Modi-1/Modi-1v-Monotherapie und Kohorten mit Modi 1 + CPI) oder
     • Patienten mit lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung, messbar nach RECIST 1.1, für die alle Formen der platinbasierten Radiochemotherapie kontraindiziert sind (Kohorten mit Modi-1/Modi-1v-Monotherapie und Kohorten mit Modi 1 + CPI), oder
     • Patienten, die eine Immuntherapietherapie abschließen, für die eine nachfolgende Standardbehandlungstherapie noch nicht indiziert oder angemessen ist, und mit einer messbaren Erkrankung gemäß RECIST 1.1 (nur Modi-1/Modi-1v-Monotherapie-Kohorten), oder
     • Patienten, die die Immuntherapie aufgrund von Toxizität oder Beendigung der Immuntherapie abgebrochen haben, aber eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 aufweisen (nur Modi-1/Modi-1v-Monotherapie-Kohorten), oder
     • Für unbehandeltes metastasierendes oder inoperables rezidivierendes SCCHN bei Erwachsenen, deren Tumore PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score (CPS) von einem oder mehreren (nur Modi-1 + CPI-Kohorten) exprimieren, oder
     • Patienten mit Resterkrankung, messbar nach RECIST 1.1 bei laufender Standardbehandlung CPI-Monotherapie (nur Modi-1 + CPI-Kombinationskohorten).

   • SCHCHN:

     o Nur neoadjuvante Expansionskohorte; Patienten, die nicht vorbehandelt sind und für die eine Tumorresektion geplant ist, bei denen eine Dauer von 6 Wochen einer neoadjuvanten Immuntherapie verabreicht werden kann. Die Patienten werden erst aufgenommen, wenn die Modi-1-Erweiterungsdosen und ein Mangel an erhöhten Anti-CCP-Antikörpern (mit und ohne gleichzeitiges Pembrolizumab) festgestellt wurden.

   • HGSOC einschließlich Eileiter- und primärem Bauchfellkrebs:

     • Der Patient muss als ungeeignet für eine Platin-Chemotherapie betrachtet werden, definiert als Wiederauftreten/Progression innerhalb von 6 Monaten nach einer vorangegangenen platinhaltigen Chemotherapie oder Patienten, bei denen eine Platin-Therapie nicht mehr als angemessen erachtet wird. Die Patienten dürfen nicht mehr als zwei Behandlungen ohne Platin erhalten haben (Kohorten mit Modi-1/Modi-1v-Monotherapie) oder
     • Patienten, die eine systemische Therapie abschließen, für die eine nachfolgende Standardtherapie noch nicht indiziert oder angemessen ist, und mit messbarer Erkrankung gemäß RECIST 1.1 (nur Modi-1/Modi-1v-Monotherapie-Kohorten).
   • RCC:

   Der Patient muss eine Erstlinienbehandlung bestehend aus einer antiangiogenen Therapie erhalten haben. Der Patient muss außerdem einen günstigen oder mittleren Risiko-Score des International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) aufweisen (Heng et al., 2013) (Modi1/Modi-1v-Monotherapie-Kohorten und Modi-1 + CPI-Kohorten) oder

   • Patienten, die die Immuntherapie aufgrund von Toxizität abgebrochen haben und mit einer Resterkrankung, die nach RECIST 1.1 messbar ist (nur Modi-1/Modi-1v-Monotherapie-Kohorten), oder
   • Patienten, die eine Immuntherapie abschließen, für die eine nachfolgende Standardtherapie noch nicht indiziert oder angemessen ist und bei denen eine messbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 vorliegt (nur Modi-1/Modi-1v-Monotherapie-Kohorten), oder
   • Patienten unter aktiver Überwachung (nur Modi-1/Modi-1v-Monotherapie-Kohorten) oder
   • Patienten, die für eine Standardtherapie mit Nivolumab-Immuntherapie in Frage kommen (nur Modi-1 + CPI-Kombinationskohorten) oder
   • Patienten mit Resterkrankung, messbar nach RECIST 1.1 bei laufendem Behandlungsstandard Monotherapie CPI (nur Modi-1 + CPI-Kombinationskohorten)
3. Der Patient hat seine letzte Dosis einer vorherigen Krebstherapie mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung abgeschlossen.
4. Der Patient wurde vollständig gegen COVID-19 geimpft, wobei die letzte Impfung mindestens 28 Tage vor der Einschreibung erfolgte, mit Ausnahme derjenigen, die eine COVID-19-Impfung abgelehnt haben oder nicht berechtigt sind.
5. Der Patient hat sich bis Grad ≤1 (CTCAE v5.0) von den Wirkungen (außer Alopezie) einer früheren Therapie seiner malignen Erkrankungen erholt.
6. Der Patient hat mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien durch Computertomographie-Scan oder Magnetresonanztomographie (nicht-neoadjuvante Kohorten).
7. Wann immer möglich, sollten Patienten, die nicht für eine kurative Resektion geplant sind, eine frische Tumorbiopsie haben (oder eine Archivbiopsie [innerhalb der letzten 5 Jahre erhalten], wenn die Gewinnung einer frischen Biopsie nicht möglich ist) zu Studienbeginn für molekulare Studien und stimmen zu a Biopsie nach der Behandlung (in Woche 25 oder am Ende der Behandlungsbesuche), falls möglich. Patienten in der neoadjuvanten SCCHN-Kohorte müssen sowohl eine frische Biopsie vor der Behandlung haben als auch einer Analyse ihres resezierten Tumors zustimmen.
8. Der Patient ist männlich oder weiblich und mindestens 18 Jahre alt.
9. Der Patient hat eine Lebenserwartung von mehr als 6 Monaten.
10. Der Patient hat einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.

11. Der Patient hat eine ausreichende Organfunktion, wie durch die folgenden Laborwerte bestimmt:

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 x 10^9/L
    • Thrombozytenzahl ≥100 x 10^9/L
    • Hämoglobin >90 g/l (>5,6 mmol/l)
    • Lymphozyten ≥1 x 10^9/l
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
    • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN (eine Ausnahme für Patienten mit Gilbert-Syndrom kann nach Absprache mit dem Sponsor gewährt werden)
    • Serum-Transaminasen (Aspartat-Transaminase/Alanin-Transaminase) ≤ 2,5 x ULN oder ≤ 5,0 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.
12. Der Patient muss in der Lage und willens sein, vor jedem studienbezogenen Verfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben. Für den Fall, dass der Patient erneut auf die Teilnahme an der Studie untersucht wird oder wenn eine Protokolländerung die Behandlung eines laufenden Patienten ändert, muss eine neue Einverständniserklärung unterzeichnet werden.
13. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings einen negativen Serum-Schwangerschaftstest (und einen Urintest innerhalb der 7 Tage vor Tag 1) haben und dürfen während der Studienteilnahme weder stillen noch beabsichtigen, schwanger zu werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 120 Tage nach Absetzen der Impfstoff-Monotherapie oder 5 Monate nach der Anwendung mit einem CPI (oder länger, wenn die Zusammenfassung des Produkts Merkmale [SmPC] des CPI erfordert).
14. Potenziell fruchtbare Männer mit gebärfähigen Partnern müssen zustimmen, hochwirksame Verhütungsmethoden für die Dauer der Studienteilnahme und für 120 Tage nach Absetzen der Impfstoff-Monotherapie oder 5 Monate nach der Anwendung mit einem CPI (oder länger, wenn die SmPC des VPI verlangt es)
15. Der Patient muss bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.
16. Patienten, die einen CPI (z. B. Pembrolizumab oder Nivolumab) zusammen mit Modi 1 erhalten sollen, müssen klinisch untersucht worden sein, keine vorherige CPI-Therapie erhalten haben und der CPI muss gemäß der SmPC des CPI als angemessene Behandlung für ihre Krankheit angesehen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Der Patient hat symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem oder eine karzinomatöse Meningitis.
2. Der Patient nimmt innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Prüfstudienbehandlung eine systemische Steroidtherapie (mehr als 10 mg/Tag Prednisolon oder Äquivalent) oder eine andere Form von immunsuppressiven Medikamenten ein. Physiologische Dosen von systemischen Steroiden, z. B. zur Behandlung von Nebenniereninsuffizienz, topische und inhalative Steroide, z. B. zur Behandlung von Asthma, und Patienten mit einer durch Hormonsubstitution stabilen Hypothyreose, sind zulässig.
3. Der Patient hat in den 2 Jahren vor dem Screening eine Vorgeschichte mit anderen Malignomen als der untersuchten Krankheit, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. mit einer 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate von > 90 %) als adäquat behandeltes Carcinoma-in-situ der Brust oder des Gebärmutterhalses, Melanoma-in-situ, Nicht-Melanom-Hautkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, Prostatakrebs mit Gleason-Grad ≤6 und prostataspezifischem Antigen im normalen Bereich oder Stadium I des Endometriums Krebs.
4. Der Patient ist schwanger, stillt oder erwartet, innerhalb der Dauer der Studie Kinder zu empfangen/zu zeugen.
5. Der Patient hat eine gleichzeitige Krankheit, die die Durchführung und Bewertung der Studie ausschließen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte Erkrankungen, unkontrollierte und aktive Infektion (als opportunistisch, lebensbedrohlich oder klinisch signifikant angesehen), unkontrolliertes Blutungsrisiko, unkontrollierter Diabetes mellitus, Lungenerkrankungen Krankheit (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung und Lungenfibrose), alkoholische Lebererkrankung oder primäre biliäre Zirrhose.
6. Der Patient hat eine Herzkrankheit der Klasse III oder IV der New York Heart Association, hatte in den letzten 6 Monaten vor dem Screening einen Myokardinfarkt oder Schlaganfall, hat eine Vorgeschichte mit signifikanten Herzanomalien und/oder signifikanten abnormalen EKG-Ausgangswerten, aktiver Ischämie oder jeder andere unkontrollierte Herzzustand wie Angina pectoris, klinisch signifikante Arrhythmie, die eine Therapie erfordert, unkontrollierter Bluthochdruck, signifikante zerebrovaskuläre Erkrankung oder dekompensierte Herzinsuffizienz.
7. Der Patient hat anti-citrullinierte Peptid-Antikörperspiegel von ≥7 U/ml (klassifiziert als nicht eindeutig oder positiv gemäß den NHS-Richtlinien) oder eine aktive Autoimmunerkrankung, die sich nach Meinung des Prüfarztes auf die Studienbehandlung auswirken kann.
8. Der Patient hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff oder Influenza-Impfstoff erhalten. Der Zeitpunkt für alle anderen Impfstoffe sollte von Fall zu Fall vom Prüfarzt vor der Aufnahme in die Studie beurteilt werden.
9. Der Patient hat eine bekannte Vorgeschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder einen positiven Test auf das Hepatitis-B-Virus (Oberflächenantigen-reaktiv) oder das Hepatitis-C-Virus (RNA nachgewiesen), was auf eine aktive akute oder chronische Infektion hinweist.
10. COVID-19-Impfung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
11. Der Patient hat eine bekannte aktuelle oder aktuelle Vorgeschichte (innerhalb des letzten Jahres) von Drogenmissbrauch, einschließlich illegaler Drogen oder Alkohol.