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测试将抗癌药物 SNDX-5613 添加到标准化疗治疗（柔红霉素和阿糖胞苷）中用于 NPM1 或 MLL/KMT2A 基因发生变化的新诊断急性髓性白血病患者

2024年4月11日 更新者：National Cancer Institute (NCI)

Menin 抑制剂 SNDX-5613 联合柔红霉素和阿糖胞苷治疗新诊断的急性髓性白血病和 NPM1 突变/FLT3 野生型或 MLL/KMT2A 重排疾病患者的 1b 期研究。

该 Ib 期试验测试了 SNDX-5613 与标准化疗药物（柔红霉素和阿糖胞苷）联合治疗 NPM1 基因或 MLL 发生变化的新诊断急性髓性白血病患者的安全性、副作用和最佳剂量/KMT2A 基因。 SNDX-5613 阻断癌细胞内从一个分子传递到另一个分子的信号，这些信号是癌细胞存活所需的。 化疗中使用的药物，如柔红霉素和阿糖胞苷，以不同的方式阻止癌细胞的生长，包括杀死细胞、阻止它们分裂或阻止它们扩散。 将 SNDX-5613 添加到标准化疗治疗中可能能够比单独使用标准化疗治疗更长时间地缩小或稳定癌症。

研究概览

地位

招聘中

条件

干预/治疗

详细说明

主要目标：

I. 确定 revumenib (SNDX-5613) 联合 7 + 3 诱导治疗新诊断、未治疗、NPM1 突变/FLT3-ITD 野生型的最大耐受剂量 (MTD)、推荐 2 期剂量 (RP2D) 和安全性NPM1 突变/FLT3-TKD 野生型或 MLL(KMT2A) 重排的急性髓性白血病 (AML) 患者 >= 18-75 岁，是强化诱导治疗的候选者。

二。 确定SNDX-5613联合1周期大剂量阿糖胞苷巩固治疗完全缓解/完全缓解但计数不完全恢复的新诊断AML患者的最大耐受剂量（MTD）、推荐2期剂量（RP2D）和安全性（ CR/Cri) 7+3 强化诱导治疗后 NPM1 突变/FLT3-ITD 野生型和 NPM1 突变/FLT3-TKD 野生型或 MLL (KMT2A)-重排 AML 患者 >= 18-75 岁强化治疗的候选人。

次要目标：

I. 用这种组合方案评估 SNDX-5613 的药代动力学，并表征临床相关的药物与抗真菌药物的相互作用。

探索目标：

I. 探索 AML 样本中反应和耐药性的潜在生物标志物指标。

二。 确定接受该方案每个剂量水平治疗的患者总数中 CR/Cri 患者的数量。

三、 确定可测量的残留疾病阴性 (MRD) 反应 (CR/Cri) 及其与 CR/Cri 状态的关系，这些患者在该方案的每个剂量水平下接受治疗的患者总数。

四、确定接受造血干细胞移植 (HSCT) 的患者总数中接受该方案每个剂量水平治疗的患者总数。

V. 评估在使用或不使用抗真菌剂的情况下使用 SNDX-5613 治疗期间 OATP1B 和 CYP3A 血浆生物标志物的变化。

六。确定反应持续时间。

大纲：这是一项 Ib 期 revumenib 剂量递增研究，随后是剂量扩展研究。

诱导：患者在第 2-28 天每 12 小时 (Q12h) 口服瑞维美尼 (PO)，第 1-3 天静脉注射柔红霉素 (IV) 15 至 30 分钟，第 1-3 天连续静脉输注 (CIV) 阿糖胞苷7 在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下。 对诱导治疗产生反应的患者继续巩固治疗。 持续性疾病患者继续再诱导治疗。 患者还在筛选期间接受经胸超声心动图 (ECHO) 或多门采集扫描 (MUGA)，在筛选期间和诱导结束时进行骨髓穿刺和活检，并在筛选期间、第 2、3、15 天和归纳法结束。

再次诱导：患者在第 2-28 天接受 revumenib PO Q12h，在第 1-2 天接受柔红霉素静脉注射超过 15 至 30 分钟，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，在第 1-5 天接受阿糖胞苷 CIV。 对再诱导治疗有反应的患者继续巩固治疗。 患者还在第 1 天进行经胸 ECHO 或 MUGA，并在再诱导结束时进行骨髓抽吸和活检。

巩固：在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者在第 2-28 天接受 revumenib PO Q12h，并在第 1-3 天接受阿糖胞苷 CIV。 患者还在巩固治疗结束时进行骨髓穿刺和活检，并在第 2、3、15 天和巩固治疗结束时进行血液采集。

完成研究治疗后，患者将被随访 30 天或直至死亡，以先发生者为准。

研究类型

介入性

注册 (估计的)

28

阶段

  • 阶段1

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

  • 美国
    • Ohio
      • Columbus、Ohio、美国、43210
        • 招聘中
        • Ohio State University Comprehensive Cancer Center
        • 首席研究员：
          • Alice S. Mims
        • 接触：

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

  • 成人
  • 年长者

接受健康志愿者

不

描述

纳入标准：

  • 诱导治疗：诊断时年龄为 18-75 岁的 NPM1 突变/FLT3-ITD 野生型和 NPM1 突变/FLT3-TKD 野生型或 MLL (KMT2A) 重排未治疗 AML 且适合强化诱导化疗的患者
  • 由于目前没有关于 SNDX-5613 联合柔红霉素和阿糖胞苷用于 18 岁以下患者的剂量或不良事件数据，因此儿童被排除在本研究之外
  • 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
  • 总胆红素 =< 2 x 机构正常上限 (ULN)，吉尔伯特综合征患者除外
  • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 3 x 机构正常上限 (ULN)
  • 肾小球滤过率 (GFR) >= 60 mL/min/1.73 m^2（通过慢性肾脏病流行病学 [CKD-EPI] 肾小球滤过率估计）
  • 在 6 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染患者有资格参加该试验
  • 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有指征，HBV 病毒载量必须在抑制治疗时检测不到
  • 有丙型肝​​炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受过治疗和治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染患者，如果他们的 HCV 病毒载量检测不到，则他们符合条件
  • 既往或并发恶性肿瘤的患者，其自然史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，符合本试验的条件
  • 已知有心脏病史或当前有心脏病症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合此试验的资格，患者应为 2B 级或更高级别
  • 患者必须从诱导第 4 天（完成蒽环类药物治疗后）开始接受强效 CYP3A4 抑制剂抗真菌药物（泊沙康唑、伏立康​​唑），并在诱导、再诱导（如果需要）和巩固周期期间继续服用
  • 通过经胸超声心动图 (TTE) 或多门采集 (MUGA) 扫描射血分数 >= 50%（如果没有充血性心力衰竭 [CHF] 或其他心脏症状的证据，则 >= 45%）
  • 白细胞 (WBC) 必须 < 25 x 10^9/L。 允许羟基脲和白细胞去除术在登记和开始方案定义的治疗之前控制 WBC，但必须在方案治疗开始后 24 小时内停止。 不得有任何需要细胞减灭术的白细胞淤积迹象
  • 有生育能力的女性患者必须同意从筛选访视到最后一次研究治疗剂量后 120 天使用 2 种避孕方法。 与有生育能力的女性发生性关系的有生育能力的男性患者必须同意放弃异性性交或让他们的伴侣使用 2 种形式的避孕措施，从筛选访视到 120 天，直到研究治疗的最后一剂。 他们还必须避免在最后一次研究治疗剂量后 120 天内从筛选访问中捐献精子
  • 患者必须既往未接受过除羟基脲以外的其他治疗的 AML。 除了用于治疗白细胞淤滞的羟基脲或全反式维甲酸 (ATRA) 用于最初怀疑的急性早幼粒细胞白血病 (APL)（已排除）外，不允许对 AML 进行化疗
  • 能够理解并愿意签署书面知情同意书。 合法授权的代表可以代表研究参与者签署并给予知情同意

排除标准：

  • 归因于与 SNDX-5613、柔红霉素或阿糖胞苷具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史
  • 患有无法控制的并发疾病的患者，这会使参与本研究对患者造成过度负担或不安全
  • 患者不得在入组后 7 天内接受过已知的强效或中效 CYP3A4 抑制剂，或强效 CYP3A4 诱导剂（抗真菌剂除外）或敏感/狭窄的 MATE1 治疗底物。 作为登记/知情同意程序的一部分，将告知患者与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或患者正在考虑使用新的非处方药或草药产品
  • 孕妇被排除在本研究之外，因为 SNDX-5613 是一种 menin-KMT2A 抑制剂，具有潜在的致畸或流产作用。 由于母亲接受 SNDX-5613 治疗后继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受 SNDX-5613 治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物
  • 孤立性骨髓肉瘤（即患者必须有血液或骨髓受累 AML 才能进入研究）
  • 急性早幼粒细胞白血病（法国-美国-英国 [FAB] M3）
  • AML 累及活跃的中枢神经系统 (CNS)
  • 不受控制的症状性弥散性血管内凝血病，伴有活动性出血或血栓形成迹象
  • 筛选时 Fridericia 校正公式 (QTcF) >= 450 ms 的患者；患有右、左或部分束支传导阻滞或无症状起搏器的患者如果心脏病学批准参加试验，则无论 QTC 为何，都符合资格。 任何增加 QTc 延长风险或心律失常事件风险的因素，例如先天性长 QT 综合征或长 QT 综合征家族史
  • 如果按照方案接受蒽环类药物的最大潜在暴露量，则终生蒽环类药物暴露量将超过 > 550 mg/m^2 柔红霉素或等效物（或在既往纵隔放疗的情况下 > 400 mg/m^2 柔红霉素或等效物）的患者（包括诱导和再诱导周期）
  • 患有任何可能影响口服药物吸收或摄入的上消化道 (GI) 胃肠道问题的患者（例如，胃旁路术、胃轻瘫等）
  • Child-Pugh 评分为 B 或 C 的肝硬化患者
  • 患有唐氏综合症的患者由于化疗相关毒性的发生率较高，并且也可能具有不同的药代动力学。 以较高频率发生的毒性包括心脏毒性，这是 SNDX-5613 治疗的已知风险（即 QTcF 延长）
  • 骨髓增生异常综合征 (MDS) 患者接受过类似于 7+3 的强化诱导治疗

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

  • 主要用途：治疗
  • 分配：不适用
  • 介入模型：单组作业
  • 屏蔽：无（打开标签）

武器和干预

参与者组/臂
干预/治疗
实验性的：治疗（revumenib、柔红霉素、阿糖胞苷）
请参阅详细说明。
药品：阿糖胞苷
鉴于IV
其他名称：
  • .beta.-阿糖胞苷
  • 1-.beta.-D-Arabinofuranosyl-4-amino-2(1H)pyrimidinone
  • 1-.beta.-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
  • 1-β-D-arabinofuranosyl-4-amino-2(1H)pyrimidinone
  • 1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
  • 1.beta.-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
  • 2(1H)-Pyrimidinone, 4-Amino-1-beta-D-arabinofuranosyl-
  • 2(1H)-Pyrimidinone, 4-amino-1.beta.-D-arabinofuranosyl-
  • 亚历山大
  • 阿糖胞苷C
  • ARA细胞
  • 阿拉伯语
  • 阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶
  • 阿糖基胞嘧啶
  • 阿糖胞苷
  • 阿拉伯胞苷
  • 阿胞苷
  • Β-胞嘧啶阿拉伯糖苷
  • CHX-3311
  • 赛塔贝尔
  • Cytosar
  • 胞嘧啶阿拉伯糖苷
  • 胞嘧啶-.beta.-阿拉伯糖苷
  • 胞嘧啶-β-阿拉伯糖苷
  • 艾帕法
  • 斯塔拉西德
  • 他拉宾 PFS
  • U 19920
  • U-19920
  • 乌迪西尔
  • WR-28453
程序：生物样本采集
接受采血
其他名称：
  • 生物样本采集
  • 收集的生物样本
  • 标本采集
药品：柔红霉素
鉴于IV
其他名称：
  • 自然资源部
  • 红霉素
  • 道诺霉素
  • 柔红霉素
  • 白血霉素C
  • 红霉素C
程序：多门采集扫描
接受MUGA
其他名称：
  • 血池扫描
  • 平衡放射性核素血管造影
  • 门控血池成像
  • 穆加
  • 放射性核素脑室造影
  • 导航导航仪
  • 司马扫描
  • 同步多门采集扫描
  • 穆加扫描
  • 多门控采集扫描
  • 放射性核素脑室造影扫描
  • 门控心池扫描
程序：骨髓抽吸
进行骨髓抽吸和活检
程序：骨髓活检
进行骨髓抽吸和活检
其他名称：
  • 骨髓活检
  • 活组织检查，骨髓
药品：瑞美尼
给定采购订单
其他名称：
  • Menin-混合谱系白血病蛋白-蛋白相互作用抑制剂 SNDX-5613
  • Menin-MLL 抑制剂 SNDX-5613
  • Menin-MLL 相互作用抑制剂 SNDX-5613
  • SNDX 5613
  • SNDX-5613
  • SNDX5613
程序：经胸超声心动图
进行经胸ECHO
其他名称：
  • TTE

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量
措施说明
大体时间
诱导的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：从入职或再入职的第 1 天到第 42 天
诱导的 MTD 将基于等渗回归来确定。 具体而言，通过贝叶斯最佳间隔（“BOIN”）软件（MD Anderson）选择 MTD 作为毒性率等渗估计最接近目标剂量限制毒性（DLT）（即 25%）的剂量. 对于接受至少一剂任何研究药物的所有患者，将使用不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v) 按类型、等级、严重性和归因记录和总结不良事件5.0 标准。 此外，将总结接受的治疗周期数和停止治疗的原因，以评估治疗耐受性。
从入职或再入职的第 1 天到第 42 天
巩固的最大耐受剂量 (MTD)
大体时间：从合并的第 1 天到第 42 天
诱导的 MTD 将基于等渗回归来确定。 具体而言，通过“BOIN”软件（MD Anderson）选择 MTD 作为毒性率的等渗估计最接近目标 DLT（即 25%）的剂量。 对于接受至少一剂任何研究药物的所有患者，将使用 CTCAE v5.0 标准按类型、等级、严重性和归因记录和总结不良事件。 此外，将总结接受的治疗周期数和停止治疗的原因，以评估治疗耐受性。
从合并的第 1 天到第 42 天
扩展队列的推荐 2 期剂量
大体时间：从入职培训的第 1 天到巩固培训的第 42 天
对于接受至少一剂任何研究药物的所有患者，将使用 CTCAE v5.0 标准按类型、等级、严重性和归因记录和总结不良事件。 此外，将总结接受的治疗周期数和停止治疗的原因，以评估治疗耐受性。
从入职培训的第 1 天到巩固培训的第 42 天

次要结果测量

结果测量
措施说明
大体时间
Revumenib (SNDX-5613) 的药代动力学 (PK)
大体时间：第 1 周期，治疗前第 2 天，0.5、1.0、2.0、4.0、8.0 小时 (hr)；周期 1 第 3 天 12 小时；周期 1 第 15 天在预处理、0.5、1.0、2.0、4.0 和 8.0 小时
PK 采样旨在使用标准非房室方法估算 SNDX-5613 的各个 PK 参数。 主要分析将比较 SNDX-5613 在第 2 天（在蒽环类药物完成后第 4 天开始给予强抗真菌剂之前）的暴露（从零到无穷大的曲线下面积 [AUCinf]）和稳态暴露（血浆浓度下的面积-第15天（施用抗真菌剂后）的给药间隔时间曲线[AUCtau])。
第 1 周期，治疗前第 2 天，0.5、1.0、2.0、4.0、8.0 小时 (hr)；周期 1 第 3 天 12 小时；周期 1 第 15 天在预处理、0.5、1.0、2.0、4.0 和 8.0 小时
完全缓解/完全缓解但不完全计数恢复 (CR/Cri) 率
大体时间：整合周期 1 结束时
将通过剂量递增和扩展部分治疗的患者总数中达到 CR/CRi 反应的患者人数来计算，精确二项式置信区间为 95%。
整合周期 1 结束时

其他结果措施

结果测量
措施说明
大体时间
对归纳法的最佳反应
大体时间：从入职或再入职的第 1 天到第 42 天
将使用 2017 年欧洲白血病网标准为每位患者确定。 将描述在剂量水平治疗的患者总数中达到反应的患者数量。 游泳图将用于直观地显示响应如何随时间改善/变化。
从入职或再入职的第 1 天到第 42 天
整体最佳反应
大体时间：完成研究治疗后最多 30 天
将使用 2017 年欧洲白血病网标准为每位患者确定。 将描述在剂量水平治疗的患者总数中达到反应的患者数量。 游泳图将用于直观地显示响应如何随时间改善/变化。
完成研究治疗后最多 30 天
微小残留病 (MRD) 阴性状态
大体时间：从入职、再入职和巩固的第 1 天到第 42 天
每个基因组亚组的 MRD 阴性状态定义如下：1) NPM1 突变/FLT3 ITD 和 FLT3 TKD 野生型：第 1 周期巩固后（或诱导后，如果不能接受巩固）或通过聚合酶链反应检测骨髓 NPM1 阴性2）MLL（KMT2A）重排：诱导化疗后多参数流式细胞术（flow cutoff 10-3）阴性。 将在每个感兴趣的时间点描述具有 MRD 阴性状态的患者数量和与临床反应的关系。 游泳图将用于直观地显示 MRD 状态如何随时间改善/变化。
从入职、再入职和巩固的第 1 天到第 42 天
反应持续时间
大体时间：从完全缓解且计数恢复不完全或完全缓解的第一天起，直至复发或因任何原因死亡（以先发生者为准），在完成研究治疗后 30 天内进行评估
将使用 Kaplan-Meier 方法以 95% 置信区间估计中位生存期。 游泳图将用于直观地显示响应如何随时间改善/变化。
从完全缓解且计数恢复不完全或完全缓解的第一天起，直至复发或因任何原因死亡（以先发生者为准），在完成研究治疗后 30 天内进行评估
总生存期
大体时间：从治疗之日到因任何原因死亡之日，在完成研究治疗后 30 天内进行评估
将使用 Kaplan-Meier 方法以 95% 置信区间估计中位生存期。 游泳图将用于捕捉里程碑事件，包括给定剂量水平内每位患者的疾病复发和死亡。
从治疗之日到因任何原因死亡之日，在完成研究治疗后 30 天内进行评估
在每个剂量水平接受治疗的患者总数中接受造血干细胞移植 (HSCT) 的患者数量
大体时间：完成研究治疗后最多 30 天
会有说明。 游泳者图将用于捕获给定剂量水平内每个患者的 HSCT 接收情况。
完成研究治疗后最多 30 天
OATP1B 和 CYP3A 生物标志物的变化
大体时间：第 1 周期的基线，治疗前第 2 天，0.5、1.0、2.0、4.0、8.0 小时 (hr)；周期 1 第 3 天 12 小时；周期 1 第 15 天在预处理、0.5、1.0、2.0、4.0 和 8.0 小时
在使用或不使用抗真菌剂的情况下使用 SNDX-5613 治疗期间评估 OATP1B 和 CYP3A 血浆生物标志物的变化。
第 1 周期的基线，治疗前第 2 天，0.5、1.0、2.0、4.0、8.0 小时 (hr)；周期 1 第 3 天 12 小时；周期 1 第 15 天在预处理、0.5、1.0、2.0、4.0 和 8.0 小时

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

National Cancer Institute (NCI)

调查人员

  • 首席研究员：Alice S Mims、Ohio State University Comprehensive Cancer Center LAO

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始 (估计的)

2024年11月10日

初级完成 (估计的)

2027年12月31日

研究完成 (估计的)

2027年12月31日

研究注册日期

首次提交

2023年6月1日

首先提交符合 QC 标准的

2023年6月1日

首次发布 (实际的)

2023年6月2日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2024年4月12日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2024年4月11日

最后验证

2024年4月1日

更多信息

与本研究相关的术语

其他相关的 MeSH 术语

其他研究编号

  • NCI-2023-04141 (注册表标识符：CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
  • UM1CA186712 (美国 NIH 拨款/合同)
  • 10596 (其他标识符：CTEP)

计划个人参与者数据 (IPD)

计划共享个人参与者数据 (IPD)？

是的

IPD 计划说明

“NCI 致力于根据 NIH 政策共享数据。 有关如何共享临床试验数据的更多详细信息，请访问 NIH 数据共享政策页面的链接。”

药物和器械信息、研究文件

研究美国 FDA 监管的药品

是的

研究美国 FDA 监管的设备产品

不

在美国制造并从美国出口的产品

不

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