Um estudo de fase IIb para avaliar a segurança de Zibotentan/Dapagliflozina em participantes com cirrose-ZEAL-UNLOCK (ZEAL UNLOCK)

Critério de inclusão:

≥ 18 e ≤ 80 anos de idade no momento da assinatura do consentimento informado.

Diagnóstico clínico e/ou histológico de cirrose.

Nota: história de descompensação ou cirrose compensada com sinais de CSPH, incluindo varizes na endoscopia ou colaterais nos exames de imagem (dentro de 12 meses antes da triagem) e/ou rigidez hepática usando elastografia controlada por vibração, rigidez hepática > 25 kPa ou > 21 kPa , e plaquetas < 150 × 10^99 (no momento da triagem).

Modelo para pontuação de doença hepática em estágio terminal (MELD) <15.

Pontuação de Child-Pugh < 10.

Sem ascite ou ascite até grau 2 sem alteração no tratamento diurético no último mês antes da primeira dose da intervenção do estudo e sem paracentese no último mês.

Nenhuma evidência de piora da função hepática (por exemplo, nenhuma alteração clinicamente significativa nos sinais, sintomas ou parâmetros laboratoriais do estado da doença hepática) no último mês antes da administração, conforme determinado pelo investigador ou médico habitual.

Nenhum tratamento médico atual ou anterior (dentro de 1 mês da inscrição) com um inibidor de SGLT2 ou antagonista do receptor de endotelina.

Sem dose ou com dose estável de betabloqueadores, sem grandes alterações de dose dentro de 1 mês antes da primeira dose da intervenção do estudo.

Homens ou mulheres sem potencial para engravidar:

Os participantes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis, abstinentes ou devem usar em conjunto com sua parceira um método contraceptivo altamente eficaz a partir do momento em que assinam o documento de consentimento informado e por 3 meses após a última dose da intervenção do estudo para prevenir a gravidez em um parceiro . Além disso, o participante do sexo masculino deve usar preservativo durante o estudo e por 3 meses após a última dose da intervenção do estudo. Os participantes do sexo masculino não devem doar ou armazenar esperma durante o mesmo período.

Métodos anticoncepcionais altamente eficazes são definidos como aqueles que podem atingir uma taxa de falha inferior a 1% ao ano, quando usados ​​de forma consistente e correta.

As participantes do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo confirmado na triagem, preenchendo um dos seguintes critérios:

Pós-menopausa: definida como amenorreia durante pelo menos 12 meses ou mais após a cessação de todos os tratamentos hormonais exógenos; e também os níveis de FSH na faixa pós-menopausa pelo laboratório central (Nota: A faixa pós-menopausa deve ser verificada em relação ao ensaio específico de FSH utilizado). Na ausência de 12 meses de amenorreia, uma única medição de FSH é insuficiente para definir os critérios pós-menopausa. Em caso de perimenopausa ou períodos infrequentes com níveis variáveis ​​de FSH, as mulheres devem ser consideradas com potencial para engravidar e, portanto, não elegíveis para participação neste estudo.

Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.

As participantes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e não devem estar amamentando.

Capaz de dar consentimento informado assinado conforme descrito no Apêndice A, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo.

Fornecimento de TCLE escrito, datado e assinado antes de quaisquer procedimentos, amostragens e análises obrigatórias específicas do estudo.

Fornecimento de formulário de consentimento e informações de pesquisa da Iniciativa Genômica Opcional assinado e datado antes da coleta de amostras para pesquisa de iniciativa genômica opcional que apoia a Iniciativa Genômica.

Critério de exclusão:

Qualquer evidência de doença clinicamente significativa, que na opinião do investigador torne indesejável a participação do participante no estudo.

Alanina aminotransferase/transaminase ou AST ≥ 150 U/L e/ou bilirrubina total

≥ 3 × LSN.

Razão normalizada internacional > 1,7.

Níveis séricos/plasmáticos de albumina ≤ 28 g/L.

Contagem de plaquetas < 50 × 109L.

Lesão renal aguda (LRA) dentro de 3 meses após a triagem.

História de encefalopatia de West Haven Grau 2 ou superior

História de hemorragia por varizes nos 6 meses anteriores à triagem.

Qualquer história de carcinoma hepatocelular.

Qualquer história de trombose venosa portal.

Transplante de fígado ou transplante de fígado esperado dentro de 6 meses após a triagem.

História de TIPS ou TIPS planejado dentro de 6 meses a partir da inscrição no estudo.

Teste de alcoolemia positivo ou triagem para drogas de abuso (excluindo drogas prescritas pelo médico habitual dos participantes) na triagem.

Espera-se que o uso contínuo ou histórico de uso significativo de álcool impeça a adesão correta aos procedimentos do estudo (para obter detalhes, consulte a Seção 5.3.2).

Tratamento ativo para HCV no último 1 ano ou terapia antiviral para HBV por menos de 1 ano.

Infecção ativa do trato urinário ou infecção genital.

Diabetes mellitus não controlada (HbA1c > 8,5% ou > 69 mmol/mol no último mês).

Participantes com DM1.

Transplante renal ou terapia de substituição renal crônica ou diálise de curta duração nos últimos 6 meses.

TFGe < 60 mL/min/1,73m2 (TFGecr[AS]).

Eventos de síndrome coronariana aguda nos 3 meses anteriores à triagem.

Hipotensão ortostática ou hipotensão (pressão arterial sistólica < 95 mmHg ou pressão arterial diastólica < 60 mmHg).

Insuficiência cardíaca funcional da New York Heart Association Classe III ou IV ou pacientes com insuficiência cardíaca instável que necessitam de hospitalização para otimização do tratamento da insuficiência cardíaca e que ainda não estão estáveis ​​na terapia para insuficiência cardíaca nos 6 meses anteriores à triagem.

Insuficiência cardíaca devido a cardiomiopatias que exigiriam principalmente outro tratamento específico.

Insuficiência cardíaca de alto débito (por exemplo, devido a hipertireoidismo ou doença de Paget).

Insuficiência cardíaca devido a doença/disfunção valvular cardíaca primária, insuficiência funcional grave da válvula mitral ou tricúspide ou reparação/substituição planeada da válvula cardíaca.

Os participantes tratados com inibidor forte do CYP3A4 ou indutor forte ou moderado do CYP3A4 dentro de 14 dias (St. Erva de São João: 21 dias) de administração da intervenção do estudo; isso inclui toranja e suco de toranja, se consumidos com mais frequência do que ocasionalmente ou em grandes quantidades.

História ou alergia/hipersensibilidade contínua, conforme julgado pelo investigador, a inibidores do SGLT2 (por exemplo, dapagliflozina, canagliflozina, empagliflozina), zibotentan ou medicamentos com estrutura química semelhante ao zibotentan.

Qualquer doença ou distúrbio crônico clinicamente significativo (por exemplo, cardiovascular, gastrointestinal, hepático, renal, neurológico, musculoesquelético, endócrino, metabólico, psiquiátrico, deficiência física grave) que, conforme julgado pelo investigador, possa colocar o participante em risco devido à participação em o estudo, ou provável razão primária alternativa para os sintomas do participante no julgamento do investigador.

Lesão hepática aguda causada por toxicidade medicamentosa ou por uma infecção.

Dispositivo eletrônico implantado, como marca-passo.

Envolvimento no planeamento e/ou condução do estudo (aplica-se tanto ao pessoal da AstraZeneca como ao pessoal do centro de estudo).

Julgamento do investigador de que o participante não deve participar do estudo se for improvável que o participante cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

Participante do sexo masculino em relação sexualmente ativa com parceira grávida ou lactante.

Participantes vulneráveis, por exemplo, mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, tutela ou internados numa instituição por ordem governamental ou jurídica.

Critérios de exclusão para participantes que consentem com amostragem genética opcional:

Transplante alogênico prévio de medula óssea.

Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos em 120 dias de coleta de amostra genética.