化疗加贝伐珠单抗和抗 PD-1,随后化疗加贝伐珠单抗的诱导治疗
化疗联合贝伐单抗和抗 PD-1 化疗联合贝伐单抗诱导治疗作为一线治疗 MSS 不可切除的转移性结直肠癌的疗效和安全性:一项前瞻性、单中心、单臂试验
研究概览
详细说明
结直肠癌(CRC)是一种常见的恶性肿瘤。 其发病率在男性和女性中分别居第三位和第二位,死亡率居第三位。 世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)2020年数据显示,超过93万名患者因结直肠癌死亡。 2000年以来,我国结直肠癌的发病率和死亡率呈稳步上升趋势。 中国国家癌症中心 (NCC) 报告称,2016 年中国新增约 408,000 例结直肠癌病例,约 196,000 例死亡。 多数患者确诊时已处于中晚期,约35%已为晚期。 他们没有机会接受根治性手术,只能接受姑息治疗。
早期,亚叶酸(LV)和5-氟尿嘧啶(5-FU)作为转移性结直肠癌(mCRC)患者的主要治疗选择,疗效较差,患者中位总生存期(OS)较低只持续了8-12个月。 自2000年伊立替康、奥沙利铂等有效细胞毒药物问世以来,联合方案FOLFOX(5-FU/LV+奥沙利铂)和FOLFIRI(5-FU/LV+伊立替康)已成为一线全身治疗的标准方案。 使用针对转移性结直肠癌发生和进展的关键途径的生物制剂,例如表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子(VEGF)相关途径,可进一步延长转移性结直肠癌患者的生存期。
最新版CSCO结直肠癌诊疗指南中,主要推荐的一线治疗药物为FOLFOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗(RAS和BRAF均为野生型)、FOLFOX/FOLFIRI±贝伐珠单抗(RAS或BRAF突变型) 。
PD-1通过抑制T细胞的活性,使癌细胞逃避免疫监视,在抑制免疫反应和促进免疫耐受方面发挥着重要作用。 肿瘤微环境中的细胞通常表达PD-1和PD-L1。 与肿瘤细胞诱导表达 PD-L1 一致,激活的 CD8+ 效应 T 细胞通常表达 PD-1,表明肿瘤细胞对适应性免疫反应具有抵抗力。 已发现 PD-L1 在多种癌症中表达,包括黑色素瘤、肺癌、尿路上皮癌和肝细胞癌。 它的表达也可以被多种因素诱导,例如辐射,这有助于癌细胞逃避免疫调节。 阻断 PD-1/PD-L1 相互作用已被证明可以治疗多种癌症。 临床研究证明,抗PD-1和抗PD-L1单克隆抗体可以诱导针对多种肿瘤的持久抗肿瘤活性。 抗PD-1单克隆抗体已被批准用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌、尿路上皮癌、具有高度微卫星不稳定性或错配修复缺陷的实体以及结直肠癌、胃癌、食道癌、宫颈癌、肝细胞癌(HCC)、默克尔细胞癌(MCC)、肾细胞癌、子宫内膜癌、膀胱癌、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤(PMBCL)和经典霍奇金淋巴瘤。 目前大量抗PD-1抗体的临床研究正在进行中,有些是单药治疗,有些是与多种药物联合治疗。
本研究是一项开放标签、单臂、II 期临床试验。 研究纳入标准是年龄为18-75岁且经多学科治疗(MDT)组织学证实的不可切除的转移性结直肠癌患者。 患者有RAS基因突变,确诊为MSS。 状态。 所有患者均接受信迪利单抗联合 CapeOx 和贝伐珠单抗治疗。 疾病达到完全缓解(CR)/部分缓解(PR)/疾病稳定(SD)后,进行维持治疗。 该研究的主要目的终点包括根据 RECIST v1.1 评估的客观缓解率 (ORR) 和根据 CTCAE v5.0 评估的不良事件。 次要终点是无进展生存期(PFS)。
本研究主要探讨化疗及贝伐珠单抗诱导治疗联合PD-1单克隆抗体一线治疗MSS型初始不可切除转移性结直肠癌的疗效。 第二是它的安全性和耐受性。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Zhejiang
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Hanzhou、Zhejiang、中国、310012
- Sir Run Run Shao hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
描述
纳入标准:
- 患者自愿参加本研究,签署知情同意书,依从性良好。
- 年龄:18-75周岁(含18周岁、75周岁)。
- 体重40公斤。
- 经组织学和/或细胞学证实且最初不可切除的转移性结直肠癌。
- MSS 型或 pMMR。
- 患者需要至少有一个可测量的病变(RECIST 1.1)。
- ECOG体力状态:0-1分。
- 预计存活12周。
血液检查(实验室检查前14天内未输血,实验室检查前7天内未用粒细胞集落刺激因子或其他造血刺激因子校正)
- 中性粒细胞绝对值1.5109/L,血小板1010109/L,血红蛋白浓度9g/dL);
- 肝功能检查(胆红素 1.5 ULN;天门冬氨酸酶和谷氨酸酶 2.5 ULN,AST 和 ALT 5 ULN);
- 肾功能(血清肌酐1.5 ULN或肌酐清除率(CCr)60 mL/min);
- 凝血(国际标准化比值(INR)1.5 ULN,凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)1.5 ULN);
- 甲状腺功能,正常上限(TSH);如果异常,应检查FT3和FT4水平,正常的FT3和FT4水平可包括在内。
- 育龄妇女必须在治疗前 14 天内血清妊娠试验呈阴性,并愿意在研究后 3 个月内和最后一次研究药物期间使用经医学批准的有效避孕措施(例如 IU、避孕药具或避孕套);建议在研究期间以及最后一次研究剂量后 3 个月内,对有育龄女性的男性受试者进行绝育手术,或采取有效的避孕措施。
排除标准:
- 治疗前4周内接受过以下治疗:肿瘤放疗、手术、化疗、免疫或分子靶向治疗以及其他临床研究药物。
- 需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病(即 例如,皮质类固醇或免疫抑制剂)在过去 2 年内发生过。 替代疗法(如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等)不被视为全身治疗。
- 诊断为免疫缺陷或在首次治疗前 7 天内接受全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗。 与研究者协商后可以批准生理剂量的皮质类固醇。
- 以往的小分子靶向药物治疗,如福喹替尼等。
- 既往接受过基于奥沙利铂的化疗方案。
- 有症状的脑或脑膜转移。
- 具有 MSI-H 或 dMMR 的转移性结直肠癌。
- 严重感染(如静脉输注抗生素、抗真菌或抗病毒药物),或筛查/首剂期间不明原因发热>38.5℃。
- 抗高血压药物不能很好地控制高血压(收缩压 140 mmHg 或舒张压 90 mmHg)。
- 临床明显出血症状或明显出血倾向(出血>30mL、呕血、黑便、3个月内大便)、咯血(4周内新鲜血>5mL);或6个月内发生静脉/静脉血栓事件,如脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓和肺栓塞;或长期用国标或肝素抗凝,或长期抗血小板治疗(阿司匹林300毫克/天或氯吡格雷75毫克/天)。
- 筛查时发现肿瘤侵犯肺动脉、上腔静脉或下腔静脉等大血管结构,被研究者判断存在大出血风险。
- 治疗前6个月内患有活动性心脏病,包括心肌梗塞、严重/不稳定心绞痛。 超声心动图显示左心室射血分数<50%,心律失常控制不佳。
- 过去 5 年内或期间的其他恶性肿瘤(已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外)。
- 已知对研究药物或其任何赋形剂过敏。
- 活动性或不受控制的严重感染; a)已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)感染; b)已知有临床意义的肝脏疾病史,包括:病毒性肝炎[已知乙型肝炎病毒(HBV)携带者必须排除活动性HBV感染,即HBV DNA阳性(>1104拷贝/mL或>2000IU/mL);已知丙型肝炎病毒感染(HCV)且HCV RNA阳性(>1103拷贝/mL)],或其他肝炎、肝硬化;
- 任何其他疾病、临床上显着的代谢异常、体格检查异常或实验室异常,根据研究者的意见,有理由怀疑某种疾病或状态不适合研究药物(例如癫痫发作并需要治疗),或会影响解释的结果,或使患者处于高风险境地。
- 尿常规提示尿蛋白2+,24小时尿蛋白定量>1.0g。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:不适用
- 介入模型:单组作业
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的:mFOLFOX6方案+贝伐珠单抗+PD-1单克隆抗体
诱导治疗:mFOLFOX6方案+贝伐珠单抗。 mFOLFOX6 方案:奥沙利铂 85 mg/m2 ;左心室400毫克/平方米; 5-FU 400 mg/m2,静脉推注,第1天,然后维持1200mg/(m2∙d)×2d连续静脉滴注(总量2400mg/m2,滴注46-48h),q2w;贝伐单抗:5mg/kg;持续2个周期。 联合治疗:mFOLFOX6方案+贝伐珠单抗+PD-1单克隆抗体。 mFOLFOX6方案:奥沙利铂85 mg/m2,第1天静脉滴注90-120分钟; LV 400 mg/m2静脉滴注2小时,第1天结合奥沙利铂注射时间; 5-FU 400 mg/m2,静脉推注,第1天,然后维持1200mg/(m2∙d)×2d连续静脉滴注(总量2400mg/m2,滴注46-48h),q2w;贝伐珠单抗:5mg/kg,静脉输注,第 1 天,每两周一次; Slulimab:200 mg,静脉输注,第 1 天,每两周一次。 每2周为一个周期。 |
本研究是一项单臂干预研究。
本研究中的所有受试者均将接受本研究方案的治疗,即在mFOLFOX6方案和贝伐珠单抗诱导治疗后,联合slulimumab治疗。
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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无进展生存期(PFS)
大体时间:从随机分组日期到首次记录进展日期或任何原因死亡日期(以先到者为准),评估长达 100 个月
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从随机分组到首次发生疾病进展或任何原因导致的死亡(以先发生者为准)的时间。
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从随机分组日期到首次记录进展日期或任何原因死亡日期(以先到者为准),评估长达 100 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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客观缓解率(ORR)
大体时间:通过学习完成,平均1年
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指肿瘤缩小到一定量并维持一定时间的患者比例
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通过学习完成,平均1年
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疾病控制率(DCR)
大体时间:通过学习完成,平均1年
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指总体评估最佳的完全缓解、部分缓解或疾病稳定的患者比例。
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通过学习完成,平均1年
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总生存期(OS)
大体时间:5年
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总生存期 (os) 定义为从随机分组到因任何原因死亡的日期。
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5年
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不良事件
大体时间:通过学习完成,平均1年
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生命体征、实验室指标、不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)、药物相关AE和SAE以及该类药物特有的AE(如高血压、蛋白尿等);根据 NCI-CTCAE V5。 0标准判断。
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通过学习完成,平均1年
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合作者和调查者
赞助
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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mFOLFOX6方案+贝伐珠单抗+PD-1单克隆抗体的临床试验
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