- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT06415851
Chemotherapie plus Bevacizumab und Anti-PD-1, gefolgt von einer Induktionstherapie mit Chemotherapie plus Bevacizumab
Wirksamkeit und Sicherheit von Chemotherapie plus Bevacizumab und Anti-PD-1, gefolgt von einer Induktionstherapie mit Chemotherapie plus Bevacizumab als Erstlinientherapie bei nicht resezierbarem metastasiertem MSS-Darmkrebs: eine prospektive, einzentrische, einarmige Studie
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Darmkrebs (CRC) ist ein häufiger bösartiger Tumor. Die Inzidenz liegt bei Männern bzw. Frauen an dritter und zweiter Stelle, die Sterblichkeitsrate an dritter Stelle. Daten der Internationalen Agentur für Krebsforschung (IARC) der Weltgesundheitsorganisation aus dem Jahr 2020 zeigen, dass mehr als 930.000 Patienten an Darmkrebs starben. Seit dem Jahr 2000 nehmen die Inzidenz und Mortalität von Darmkrebs in China stetig zu. Das National Cancer Center of China (NCC) berichtete, dass es im Jahr 2016 in China etwa 408.000 neue Fälle von Darmkrebs und etwa 196.000 Todesfälle gab. Die meisten Patienten befinden sich bei der Diagnose im mittleren bis späten Stadium, etwa 35 % von ihnen befinden sich im fortgeschrittenen Stadium. Sie haben keine Chance auf eine radikale Operation und können nur palliativ versorgt werden.
In den frühen Tagen, als Leucovorin (LV) und 5-Fluorouracil (5-FU) als Hauptbehandlungsoptionen für Patienten mit metastasiertem Darmkrebs (mCRC) eingesetzt wurden, waren die Wirksamkeit und das mittlere Gesamtüberleben (OS) der Patienten schlecht war nur für 8-12 Monate. Seit der Einführung wirksamer Zytostatika wie Irinotecan und Oxaliplatin im Jahr 2000 sind die Kombinationstherapien FOLFOX (5-FU/LV + Oxaliplatin) und FOLFIRI (5-FU/LV + Irinotecan) zum systemischen Erstlinien-Standardprotokoll in der Behandlung geworden. Der Einsatz von Biologika, die auf wichtige Signalwege bei der Entwicklung und dem Fortschreiten von mCRC abzielen, wie z. B. Signalwege im Zusammenhang mit dem epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) und dem vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF), verlängert das Überleben von mCRC-Patienten weiter.
In der neuesten Version der CSCO-Leitlinien zur Diagnose und Behandlung von Darmkrebs sind die wichtigsten empfohlenen Erstlinienbehandlungen FOLFOX/FOLFIRI ± Bevacizumab oder Cetuximab (sowohl RAS als auch BRAF sind Wildtyp), FOLFOX/FOLFIRI ± Bevacizumab (RAS- oder BRAF-Mutante). .
PD-1 spielt eine wichtige Rolle bei der Unterdrückung von Immunantworten und der Förderung der Immuntoleranz, indem es die Aktivität von T-Zellen hemmt und es so Krebszellen ermöglicht, der Immunüberwachung zu entgehen. Zellen in der Tumormikroumgebung exprimieren häufig PD-1 und PD-L1. In Übereinstimmung mit der induzierbaren Expression von PD-L1 durch Tumorzellen exprimieren aktivierte CD8+-Effektor-T-Zellen häufig PD-1, was darauf hindeutet, dass Tumorzellen gegenüber adaptiven Immunantworten resistent sind. Es wurde festgestellt, dass PD-L1 bei vielen Krebsarten exprimiert wird, darunter Melanom, Lungenkrebs, Urothelkrebs und hepatozelluläres Karzinom. Seine Expression kann auch durch verschiedene Faktoren wie Strahlung induziert werden, die Krebszellen dabei hilft, der Immunregulierung zu entgehen. Es hat sich gezeigt, dass die Blockierung der PD-1/PD-L1-Interaktion zur Behandlung einer Vielzahl von Krebsarten geeignet ist. Klinische Studien haben gezeigt, dass monoklonale Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper eine langanhaltende Antitumoraktivität gegen eine Vielzahl von Tumoren induzieren können. Monoklonale Anti-PD-1-Antikörper sind für die Behandlung von Melanomen, nichtkleinzelligem Lungenkrebs, kleinzelligem Lungenkrebs, Plattenepithelkarzinomen im Kopf- und Halsbereich, Urothelkarzinomen, Entitäten mit hoher Mikrosatelliteninstabilität oder Fehlpaarungsreparaturmangel und Darmkrebs zugelassen , Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs, Gebärmutterhalskrebs, hepatozelluläres Karzinom (HCC), Merkelzellkarzinom (MCC), Nierenzellkarzinom, Endometriumkrebs, Blasenkrebs, primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom (PMBCL) und klassisches Hodgkin-Lymphom. Derzeit laufen zahlreiche klinische Studien zu Anti-PD-1-Antikörpern, einige als Monotherapie, andere in Kombination mit mehreren Medikamenten.
Bei dieser Studie handelt es sich um eine offene, einarmige klinische Phase-II-Studie. Die Einschlusskriterien für die Studie sind Patienten mit inoperablem mCRC im Alter von 18 bis 75 Jahren, die durch eine multidisziplinäre Behandlung (MDT) histologisch bestätigt wurden. Die Patienten haben RAS-Genmutationen und es wurde bestätigt, dass sie MSS sind. Zustand. Alle Patienten erhielten eine Behandlung mit Sintilimab in Kombination mit CapeOx und Bevacizumab. Nachdem die Krankheit eine vollständige Remission (CR)/partielle Remission (PR)/stabile Erkrankung (SD) erreicht hatte, wurde eine Erhaltungstherapie durchgeführt. Zu den Hauptzielen der Studie gehören die objektive Ansprechrate (ORR) gemäß RECIST v1.1 und unerwünschte Ereignisse gemäß CTCAE v5.0. Der sekundäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben (PFS).
Diese Studie zielt hauptsächlich darauf ab, die Wirksamkeit von Chemotherapie und Bevacizumab-Induktionstherapie in Kombination mit dem monoklonalen PD-1-Antikörper in der Erstlinienbehandlung von initial inoperablem metastasiertem Darmkrebs vom MSS-Typ zu untersuchen. Der zweite ist seine Sicherheit und Verträglichkeit.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Zhejiang
-
Hanzhou, Zhejiang, China, 310012
- Sir Run Run Shao hospital
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Der Patient meldete sich freiwillig zur Teilnahme an der Studie, unterschrieb die Einverständniserklärung und zeigte eine gute Compliance.
- Alter: 18–75 Jahre (einschließlich 18 Jahre und 75 Jahre).
- Körpergewicht von 40kg.
- Metastasierter kolorektaler Krebs, histologisch und/oder zytologisch bestätigt und zunächst nicht resezierbar.
- MSS-Typ oder pMMR.
- Patienten müssen mindestens eine messbare Läsion haben (RECIST 1.1).
- ECOG-Körperkraftstatus: 0-1 Punkt.
- Erwartete Überlebenszeit von 12 Wochen.
Bluttest (keine Transfusion innerhalb von 14 Tagen, keine Korrektur mit Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor oder einem anderen hämatopoetischen stimulierenden Faktor innerhalb von 7 Tagen vor dem Labortest)
- Absoluter Neutrophilenwert 1,5109/L, Thrombozyten 1010109/L, Hämoglobinkonzentration 9 g/dl);
- Leberfunktionstest (Bilirubin 1,5 ULN; Aspartataminase und Glutamataminase 2,5 ULN, AST und ALT 5 ULN);
- Nierenfunktion (Serumkreatinin 1,5 ULN oder Kreatinin-Clearance (CCr) 60 ml/min);
- Gerinnung (International Normalised Ratio (INR) 1,5 ULN, Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) 1,5 ULN);
- Schilddrüsenfunktion, Obergrenze des Normalwerts (TSH); Bei abnormalen Werten sollten die FT3- und FT4-Werte untersucht werden, normale FT3- und FT4-Werte können einbezogen werden.
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor der Behandlung einen negativen Serumschwangerschaftstest haben und bereit sein, innerhalb von 3 Monaten nach der Studie und dem letzten Studienmedikament eine medizinisch zugelassene wirksame Empfängnisverhütung (z. B. IE, Kontrazeptiva oder Kondome) anzuwenden; Während der Studie und 3 Monate nach der letzten Studiendosis wird eine chirurgische Sterilisation für männliche Probanden mit einer Frau im gebärfähigen Alter oder eine wirksame Empfängnisverhütung empfohlen.
Ausschlusskriterien:
- Sie haben innerhalb der ersten 4 Behandlungswochen die folgenden Behandlungen erhalten: Tumorbestrahlung, Operation, Chemotherapie, immun- oder molekulare gezielte Therapie und andere klinische Studienmedikamente.
- Aktive Autoimmunerkrankungen, die eine systemische Behandlung erfordern (z. B. Kortikosteroide oder Immunsuppressiva) sind in den letzten 2 Jahren aufgetreten. Alternative Therapien (wie Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gelten nicht als systemische Behandlung.
- Diagnose einer Immunschwäche oder Erhalt einer systemischen Steroidtherapie oder einer anderen Form einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Behandlung. Eine physiologische Dosis von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem Prüfer genehmigt werden.
- Frühere gezielte medikamentöse Therapie mit kleinen Molekülen, wie Fuquintinib usw.
- Vorherige Behandlung mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie.
- Symptomatische Hirn- oder Hirnhautmetastasen.
- Metastasierter Darmkrebs mit MSI-H oder dMMR.
- Schwere Infektion (z. B. intravenöse Infusion von Antibiotika, Antimykotika oder antiviralen Medikamenten) oder unerklärliches Fieber > 38,5℃ während des Screenings / der ersten Dosis.
- Bluthochdruck, der mit blutdrucksenkenden Medikamenten nicht gut kontrolliert werden kann (systolisch 140 mmHg oder diastolisch 90 mmHg).
- Signifikante klinische Blutungssymptome oder signifikante Blutungsneigung (Blutung > 30 ml, Hämatemesis, schwarzer Kot, Stuhl innerhalb von 3 Monaten), Hämoptyse (> 5 ml frisches Blut innerhalb von 4 Wochen); oder venöse/venöse Thrombose-Ereignisse innerhalb von 6 Monaten, wie z. B. ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacke, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose und Lungenembolie; oder langfristige Antikoagulation mit chinesischem Standard oder Heparin oder langfristige Thrombozytenaggregationshemmung (Aspirin 300 mg/Tag oder Clopidogrel 75 mg/Tag).
- Beim Screening wurde festgestellt, dass der Tumor in große Gefäßstrukturen eindringt, wie z. B. die Pulmonalarterie, die Vena cava superior oder die Vena cava inferior, bei denen nach Einschätzung der Forscher das Risiko einer starken Blutung besteht.
- Aktive Herzerkrankung, einschließlich Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung. Die Echokardiographie zeigte eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion von <50 % und die Arrhythmie war schlecht kontrolliert.
- Andere bösartige Erkrankungen innerhalb oder während der letzten 5 Jahre (außer geheiltes Basalzellkarzinom der Haut und Karzinom des Gebärmutterhalses in situ).
- Bekannte Allergie gegen das Studienmedikament oder einen seiner Hilfsstoffe.
- Aktive oder unkontrollierte schwere Infektion; A) bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV); B) bekannte Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Lebererkrankung, einschließlich: Virushepatitis [bekannte Träger des Hepatitis-B-Virus (HBV) müssen eine aktive HBV-Infektion ausschließen, nämlich HBV-DNA-positiv (> 1104 Kopien/ml oder > 2000 IE/ml); bekannte Hepatitis-C-Virusinfektion (HCV) und HCV-RNA-positiv (> 1103 Kopien/ml)] oder andere Hepatitis, Zirrhose;
- Jede andere Krankheit, klinisch signifikante Stoffwechselanomalien, abnormale körperliche Untersuchung oder Laboranomalien. Nach Angaben des Prüfers besteht Grund zu der Annahme, dass eine Krankheit oder ein Zustand für das Studienmedikament nicht geeignet ist (z. B. Krampfanfälle und Behandlungsbedarf) oder die Interpretation beeinträchtigen wird der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten in eine Hochrisikosituation bringen.
- Routineurin zeigt Urinprotein 2+ und 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung > 1,0 g.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: mFOLFOX6-Regime + Bevacizumab + monoklonaler PD-1-Antikörper
Induktionstherapie: mFOLFOX6-Schema + Bevacizumab. mFOLFOX6-Regime: Oxaliplatin 85 mg/m2; LV 400 mg/m2; 5-FU 400 mg/m2, intravenöse Bolusinjektion, Tag 1, dann Aufrechterhaltung einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1200 mg/(m2∙d) × 2 Tage (Gesamtvolumen 2400 mg/m2, Infusion 46–48 Stunden), alle 2 Wochen; Bevacizumab: 5 mg/kg; Dauer 2 Zyklen. Kombinationstherapie: mFOLFOX6-Schema + Bevacizumab + monoklonaler PD-1-Antikörper. mFOLFOX6-Schema: Oxaliplatin 85 mg/m2 intravenös infundiert für 90–120 Minuten am Tag 1; LV 400 mg/m2 intravenöse Infusion über 2 Stunden, kombiniert mit Oxaliplatin-Injektionszeitpunkt am Tag 1; 5-FU 400 mg/m2, intravenöse Bolusinjektion, Tag 1, dann Aufrechterhaltung einer kontinuierlichen intravenösen Infusion von 1200 mg/(m2∙d) × 2 Tage (Gesamtvolumen 2400 mg/m2, Infusion 46–48 Stunden), alle 2 Wochen; Bevacizumab: 5 mg/kg, intravenöse Infusion, Tag 1, alle 2 Wochen; Slulimab: 200 mg, intravenöse Infusion, Tag 1, alle 2 Wochen. Alle 2 Wochen ist ein Zyklus. |
Bei dieser Studie handelt es sich um eine einarmige Interventionsstudie.
Alle Probanden dieser Studie werden mit diesem Studienprotokoll behandelt, d. h. nach dem mFOLFOX6-Protokoll und der Bevacizumab-Induktionstherapie, kombiniert mit einer Slulimumab-Behandlung.
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat, werden bis zu 100 Monate geschätzt
|
Die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten einer Krankheitsprogression oder eines Todes aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintritt.
|
Vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten dokumentierten Progression oder dem Datum des Todes aus irgendeinem Grund, je nachdem, was zuerst eintrat, werden bis zu 100 Monate geschätzt
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Objektive Rücklaufquote (ORR)
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss durchschnittlich 1 Jahr
|
Damit ist der Anteil der Patienten gemeint, deren Tumoren auf ein bestimmtes Maß geschrumpft sind und über einen bestimmten Zeitraum bestehen bleiben
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bis zum Studienabschluss durchschnittlich 1 Jahr
|
Krankheitskontrollrate (DCR)
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss durchschnittlich 1 Jahr
|
Bezieht sich auf den Anteil der Patienten mit der besten Gesamtbewertung einer vollständigen Remission, einer teilweisen Remission oder einer stabilen Erkrankung.
|
bis zum Studienabschluss durchschnittlich 1 Jahr
|
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: 5 Jahre
|
Das Gesamtüberleben (OS) ist definiert als das Datum von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
|
5 Jahre
|
Nebenwirkungen
Zeitfenster: bis zum Studienabschluss durchschnittlich 1 Jahr
|
Vitalfunktionen, Laborindikatoren, unerwünschte Ereignisse (UE) und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE), arzneimittelbedingte UE und SAEs sowie für diese Art von Arzneimittel spezifische UE (wie Bluthochdruck, Proteinurie usw.); gemäß NCI-CTCAE V5. 0 Standardurteil.
|
bis zum Studienabschluss durchschnittlich 1 Jahr
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Geschätzt)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
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Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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