Ipilimumab a nivolumab v léčbě maligního mezoteliomu pleury (INITIATE)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu
• Věk ≥ 18 let
• Stav výkonnosti WHO-ECOG 0 nebo 1
• Podle zkoušejícího je schopen dodržovat protokol studie
• Pacienti s histologicky potvrzenou diagnózou recidivy MPM. Pro zařazení do studie je povolen jakýkoli pleurální podtyp MPM
• Progresivní onemocnění po alespoň jedné předchozí systémové léčbě dubletem na bázi platiny (povolena je cisplatina i karboplatina) pro neresekabilní MPM. Všechny předchozí cytotoxické toxicity se musí před registrací upravit na stupeň ≤ 1
• Měřitelné onemocnění na CT vyšetření podle upravených kritérií RECIST pro mezoteliom (Byrne MJ, 2004)
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů

• Přiměřená hematologická a orgánová funkce definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před první léčbou ve studii:

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500 buněk/µl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)
  • Počet bílých krvinek ≥ 3000 buněk/µl
  • Počet lymfocytů ≥ 250 buněk/µL
  • Počet krevních destiček ≥ 100 000/µl (bez transfuze během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)
  • Hemoglobin ≥ 5,6 mmol/l
  • Sérový albumin ≥ 25 g/l
  • AST, ALT a alkalická fosfatáza ≤ 2,5 x ULN, s následujícími výjimkami: pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza ≤ 5 x ULN
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN Mohou být zařazeni pacienti se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu sérového bilirubinu ≤ 3 x ULN
  • INR a aPTT ≤ 1,5 x ULN Pacienti, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci, by měli mít stabilní dávku clearance kreatininu ≥ 45 ml/min Cockcroft-Gault, Epidemiologie chronických ledvinových onemocnění Spolupráce nebo modifikace diety u onemocnění ledvin mohou být použity přípravky; 24hodinový sběr moči není nutný
• Ženy, které nejsou postmenopauzální (≥ 12 měsíců neléčebně navozené amenorey) nebo chirurgicky sterilní (absence vaječníků a/nebo dělohy) a muži s partnerkami ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (dvoubariérová antikoncepce). po celou dobu trvání studijní léčby a po dobu 3 měsíců po poslední dávce terapie
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 48 hodin před první dávkou léčby

Kritéria vyloučení:

• Zdravotní nebo psychologická překážka dodržovat protokol
• Pacienti s pouze peritoneální MPM
• Předchozí malignita s výjimkou adekvátně léčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového nebo in situ karcinomu močového měchýře nebo jiného karcinomu, u kterého byl pacient po dobu nejméně pěti let bez onemocnění
• Současná účast v jiném klinickém hodnocení (podle úsudku zkoušejícího)
• Nekontrolovaný pleurální/peritoneální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Symptomatické léze přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením do studie.
• Předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem kontrolních bodů
• Těhotné nebo kojící ženy
• Pacienti s metastázami v mozku
• Anamnéza nebo aktivní autoimunitní onemocnění (např. pneumonitida; revmatoidní artritida; těžká forma psoriázy; nekontrolovaný diabetes typu I nebo hypotyreóza)
• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy) nebo nevyřešená pneumonitida vyvolaná léky, organizující se pneumonie nebo aktivní pneumonitida při screeningu CT hrudníku
• Anamnéza relevantního gastrointestinálního onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, Crohnovy choroby, ulcerózní kolitidy, rekurentní divertikulitidy
• Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů
• Historie HIV
• Pacienti s infekcí HBV v anamnéze jsou způsobilí, pokud je sérologický profil kompatibilní s prodělanou/vyřešenou infekcí (definovanou jako negativní test HBsAg a pozitivní test na protilátky proti jádrovému antigenu HBV [anti-HBc]) a test HBsAg a HBV-DNA jsou oba předchozí negativní do cyklu 1, dne 1
• Pacienti s infekcí HCV v anamnéze musí být vyšetřeni na HCV-RNA PCR test před cyklem 1, den 1, a jsou způsobilí, pokud bude test negativní
• Jiná závažná doprovodná onemocnění, včetně:

Aktivní tuberkulóza Závažné infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1 Významné kardiovaskulární onemocnění (NYHA třída III nebo IV), infarkt myokardu během předchozích 6 měsíců, nestabilní angina pectoris nebo nestabilní arytmie Významné plicní (astma nebo CHOPN) nebo jaterní onemocnění nebo jiné onemocnění, které zkoušející považuje za neodůvodněné vysoké riziko pro zkoumanou léčbu

• Velké chirurgické zákroky během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1
• Souběžná medikace Léčba systémovými imunosupresivními léky, včetně, ale bez omezení, prednisonu (se specifickými výjimkami; viz níže), cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF] během 2 týdnů před cyklem 1, den 1.

Použití inhalačních kortikosteroidů a mineralokortikoidů (např. fludrokortison) je povoleno.

Použití systémového prednisonu v dávce 10 mg/den nebo nižší (nebo ekvivalentní) je povoleno.

• Podání živé, atenuované vakcíny během 4 týdnů před 1. cyklem, dnem 1