Ipilimumab e Nivolumab nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno (INITIATE)

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato
• Età ≥ 18 anni
• Performance status OMS-ECOG 0 o 1
• In grado di rispettare il protocollo dello studio, a giudizio dello sperimentatore
• Pazienti con diagnosi istologicamente confermata di recidiva di MPM. Qualsiasi sottotipo di MPM pleurico è consentito per l'inclusione nello studio
• Malattia progressiva dopo almeno un precedente trattamento sistemico con un doppietto a base di platino (sono consentiti sia cisplatino che carboplatino) per MPM non resecabile. Tutte le precedenti tossicità citotossiche devono essersi risolte al grado ≤ 1 prima della registrazione
• Malattia misurabile alla TAC, secondo i criteri RECIST modificati per il mesotelioma (Byrne MJ, 2004)
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane

• Adeguata funzionalità ematologica e d'organo, definita dai seguenti risultati di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima del primo trattamento in studio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/µL (senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1)
  • Conta leucocitaria ≥ 3000 cellule/µL
  • Conta dei linfociti ≥ 250 cellule/µL
  • Conta piastrinica ≥ 100.000/µL (senza trasfusione entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1)
  • Emoglobina ≥ 5,6 mmol/L
  • Albumina sierica ≥ 25 gr/L
  • AST, ALT e fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN, con le seguenti eccezioni: pazienti con documentate metastasi epatiche o ossee: fosfatasi alcalina ≤ 5 x ULN
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN Possono essere arruolati pazienti con malattia di Gilbert nota che hanno un livello di bilirubina sierica ≤ 3 x ULN
  • INR e aPTT ≤ 1,5 x ULN I pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile Clearance della creatinina ≥ 45 mL/min Possono essere utilizzate formule di Cockcroft-Gault, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration o Modification of Diet in Renal Disease; Non è richiesta la raccolta delle urine delle 24 ore
• Le donne che non sono in postmenopausa (≥ 12 mesi di amenorrea non indotta dalla terapia) o chirurgicamente sterili (assenza di ovaie e/o utero) e gli uomini con partner in età fertile, devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (controllo delle nascite a doppia barriera) per per l'intera durata del trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di terapia
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 48 ore prima della prima dose di trattamento

Criteri di esclusione:

• Impedimento medico o psicologico al rispetto del protocollo
• Pazienti con solo MPM peritoneale
• Precedenti tumori maligni eccetto carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma superficiale o in situ della vescica o altro tumore per il quale il paziente è libero da malattia da almeno cinque anni
• Partecipazione concomitante ad un altro studio clinico (a giudizio dello sperimentatore)
• Versamento pleurico/peritoneale non controllato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente)
• Dolore incontrollato correlato al tumore I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio. Le lesioni sintomatiche suscettibili di radioterapia palliativa devono essere trattate prima dell'arruolamento.
• Precedente trattamento con qualsiasi inibitore del checkpoint
• Donne in gravidanza o in allattamento
• Pazienti con metastasi cerebrali
• Storia di o malattia autoimmune attiva (ad es. polmonite; artrite reumatoide; forma grave di psoriasi; diabete di tipo I non controllato o ipotiroidismo)
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite) o polmonite indotta da farmaci irrisolta, polmonite organizzativa o polmonite attiva alla scansione TC del torace
• Anamnesi di malattia gastrointestinale rilevante, inclusi, ma non limitati a, morbo di Crohn, colite ulcerosa, diverticolite ricorrente
• Precedente trapianto di midollo osseo allogenico o precedente trapianto di organi solidi
• Storia dell'HIV
• I pazienti con anamnesi di infezione da HBV sono idonei se il profilo sierologico è compatibile con un'infezione pregressa/risolta (definita come test HBsAg negativo e test anticorpale positivo per l'antigene core dell'HBV [anti-HBc]) e test HBsAg e HBV-DNA sono entrambi negativi prima al ciclo 1, giorno 1
• I pazienti con storia di infezione da HCV devono essere sottoposti a screening per il test PCR HCV-RNA prima del Ciclo 1, Giorno 1, e sono idonei se il test diventa negativo
• Altre gravi malattie concomitanti, tra cui:

Tubercolosi attiva Infezioni gravi nelle 4 settimane precedenti il ​​Ciclo 1, Giorno 1 Malattia cardiovascolare significativa (classe NYHA III o IV), infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti, angina instabile o aritmie instabili Malattia polmonare (asma o BPCO) o epatica significativa o altra malattia considerata dallo sperimentatore come un rischio elevato ingiustificato per il trattamento sperimentale

• Interventi chirurgici maggiori entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1
• Farmaci concomitanti Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici, inclusi ma non limitati a prednisone (con eccezioni specifiche; vedere di seguito), ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale [anti-TNF]) entro 2 settimane prima del ciclo 1, Giorno 1.

È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria e mineralcorticoidi (ad esempio fludrocortisone).

È consentito l'uso sistemico di prednisone al dosaggio di 10 mg/die o inferiore (o equivalente).

• Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1