Studie PAZIT pro děti a mladé dospělé s relapsem nebo refrakterním sarkomem

Kritéria pro zařazení:

1. Věk: V době zápisu do studie musí být pacientům 6–30 let.
2. Plocha tělesného povrchu: Způsobilí pacienti mají plochu tělesného povrchu >/= 0,7 m2 A jsou schopni polykat celé tablety v době zařazení do studie.

3. Diagnóza: Pacienti museli mít histologicky ověřenou jednu z níže uvedených malignit při původní diagnóze nebo v době relapsu.

   • Ewingův sarkom/periferní primitivní neuroektodermální tumor (PNET)
   • Osteosarkom
   • Rabdomyosarkom
   • Non-rhabdomyosarkom sarkom měkkých tkání
   • Desmoplastický malobuněčný nádor

   Poznámka: Pacienti se známým postižením centrálního nervového systému (CNS) maligním onemocněním budou zahrnuti, pokud na rentgenovém zobrazení nejsou žádné známky aktivního krvácení nebo intratumorálního krvácení.

4. Stav onemocnění: Pacienti musí mít buď měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění
5. Terapeutické možnosti: Současný stav onemocnění pacienta musí být takový, pro který není známá kurativní terapie nebo terapie, u které by bylo prokázáno, že prodlužuje přežití s ​​přijatelnou kvalitou života.

6. Úroveň výkonnosti: Karnofsky >/= 50 % pro pacienty > 16 let a Lansky >/= 50 % pro pacienty

   Poznámka: Neurologické deficity u pacientů s metastatickými nádory CNS musí být relativně stabilní minimálně 1 týden před zařazením do studie. Pacienti, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení skóre výkonu.

7. Předchozí léčba: Pacienti se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové léčby.

   Myelosupresivní chemoterapie: Pacienti nesměli podstoupit myelosupresivní léčbu během 2 týdnů od zařazení do této studie (6 týdnů, pokud předcházeli nitrosomočovině).

   Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (např. Neulasta) nebo 7 dní pro krátkodobě působící růstový faktor. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.

   Biologické (antineoplastické činidlo): Po posledním ošetření biologickým přípravkem musí uplynout alespoň 7 dní. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech od podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že se nežádoucí účinky vyskytují. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.

   Imunoterapie: Nejméně 4 týdny od ukončení jakéhokoli typu imunoterapie, např. nádorové vakcíny.

   Monoklonální protilátky: od infuze poslední dávky protilátky musí uplynout >/= 21 dní a toxicita související s předchozí protilátkovou terapií musí být obnovena na stupeň

   Externí radiační terapie (XRT): Pro lokální paliativní XRT (malý port) a zařazení do studie musí uplynout >/= 2 týdny. Od předchozího celkového ozáření těla (TBI), ozáření ≥ 50 % pánve nebo ozáření kraniospinální oblasti musí uplynout alespoň 24 týdnů; >/= 6 týdnů muselo uplynout, pokud pacient podstoupil jiné podstatné ozařování kostní dřeně.

   Transplantace kmenových buněk (SCT): Žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) a od transplantace nebo záchrany musí uplynout >/= 2 měsíce.

   Předchozí léčba pazopanibem, irinotekanem, temozolomidem: Pacienti možná dříve pazopanib nedostávali. Pacienti však mohli dostávat jiné inhibitory tyrosinkinázy blokující vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF). Pacienti se musí zotavit z jakékoli toxicity související s léčivem blokujícím VEGF (např. proteinurie).

   Pacienti, kteří byli dříve léčeni irinotekanem a/nebo temozolomidem, budou způsobilí pro tuto studii za předpokladu, že během užívání některého z těchto přípravků nedošlo k progresi onemocnění.

8. Požadavky na funkci orgánů:

Adekvátní funkce kostní dřeně definovaná jako:

• Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >/= 750/μL
• Počet krevních destiček >/= 75 000/μl (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček během 7 dnů před zařazením)
• Hemoglobin >/= 8,0 g/dl; mohou dostávat transfuze červených krvinek (RBC).

Přiměřená funkce ledvin a metabolismu definovaná jako:

• Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >/= 70 ml/min/1,73 m2 popř
• Sérový kreatinin založený na věku/pohlaví podle protokolu.

Prahové hodnoty kreatininu v této tabulce byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR s využitím údajů o délce a výšce dítěte publikovaných Centrem pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC).

• Poměr bílkovin v moči ke kreatininu
• Ne více než 1. stupeň abnormalit draslíku, vápníku (potvrzeno ionizovaným vápníkem), hořčíku a fosforu (suplementace povolena).

Adekvátní funkce jater definovaná jako:

• Celkový bilirubin
• Sérová glutamátpyruváttransamináza (SGPT)/alaninaminotransferáza (ALT)
• Sérový albumin >/= 2 g/dl
• Nesmí mít aktivní onemocnění jater nebo žlučových cest (s výjimkou Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů, jaterních metastáz nebo jinak stabilního chronického onemocnění jater podle hodnocení zkoušejícího).
• Není známa pozitivita povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C.

Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

• Zkrácená frakce >/= 27 % podle echokardiogramu (bez užívání léků na srdeční funkci), popř.
• Ejekční frakce >/= 50 % podle gated radionuklidové studie (bez užívání léků na srdeční funkci).
• Korigovaný QT interval (QTc) < 480 msec
• Nesmí mít v anamnéze infarkt myokardu, těžkou nebo nestabilní anginu pectoris, onemocnění periferních cév nebo familiární prodloužení QT intervalu.

Adekvátní kontrola krevního tlaku definovaná jako: A krevní tlak (BP)

Funkce centrálního nervového systému definovaná jako:

• Pacienti se známou anamnézou záchvatů musí mít dobře kontrolované záchvaty a nemusí dostávat antikonvulziva indukující enzymy
• Toxicita CNS

Adekvátní plicní funkce definovaná jako:

• Žádné známky dušnosti v klidu
• Žádná nesnášenlivost cvičení

Adekvátní koagulace definovaná jako: protrombinový čas (PT) a parciální tromboplastinový čas (PTT)

Kritéria vyloučení:

1. Těhotenství nebo kojení: Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli riziku fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech/u lidech. Negativní těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menstruaci. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s použitím účinné antikoncepční metody. Definice adekvátní antikoncepce bude založena na úsudku hlavního zkoušejícího nebo určeného spolupracovníka. Studovaný lék může být také potenciálně vylučován do mléka, a proto jsou vyloučeny kojící ženy.

2. Doprovodné léky:

   Kortikosteroidy: Pacienti vyžadující kortikosteroidy, kteří nedostávali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů po dobu 7 dnů před zařazením, nejsou způsobilí.

   Testované léky: pacienti, kteří v současné době užívají jiný testovaný lék, nejsou způsobilí.

   Protirakovinná činidla nebo radiační terapie: Pacienti, kteří v současné době dostávají jiná protirakovinná činidla nebo radiační terapii, nejsou způsobilí.

   Antihypertenzní léky: Pacienti, kteří v současné době dostávají více než jednu antihypertenzní medikaci nebo jejichž krevní tlak není kontrolován, jak je definováno protokolem, nejsou způsobilí pro zařazení do studie.

   Antikoagulační léčba: Pacienti nesmí být léčeni terapeutickou antikoagulací. Profylaktická antikoagulace (tj. intraluminální heparin) zařízení pro žilní nebo arteriální přístup je povolena.

   Protizánětlivé a protidestičkové látky: Pacienti v současné době užívající aspirin a/nebo ibuprofen nebo jiná NSAID nejsou způsobilí.

   Antikonvulziva indukující enzymy: Pacienti, kteří v současné době užívají antikonvulziva indukující enzymy, nejsou způsobilí.

   Substráty a léky CYP3A4 způsobující prodloužení QTc: Pacienti užívající léky se známým rizikem torsades de pointes nejsou způsobilí. Protokol poskytuje seznam enzymů indukujících, inhibujících enzymy a dalších zakázaných léků.

   Poznámka: Tento seznam obsahuje zákaz grapefruitu po dobu 14 dnů před registrací.

   Substituční terapie štítné žlázy: Pacienti, kteří vyžadují substituční terapii štítné žlázy, nejsou způsobilí, pokud nedostávali stabilní substituční dávku alespoň 4 týdny před zařazením do studie.

3. Pacienti, kteří nejsou schopni spolknout celé tablety, nejsou způsobilí.
4. Infekce: Pacienti s aktivní nebo nekontrolovanou infekcí nejsou způsobilí.

5. Krvácení a trombóza: Pacienti budou vyloučeni, pokud bude přítomen některý z následujících stavů:

   • Důkaz aktivního krvácení, intratumorálního krvácení nebo krvácivé diatézy.
   • Anamnéza (během 6 měsíců před zařazením do studie) plicní embolie, hluboká žilní trombóza (DVT) nebo jiná žilní tromboembolická příhoda.
   • Anamnéza hemoptýzy během 6 týdnů před zařazením do studie.
6. Pacienti se známým postižením CNS maligním onemocněním budou zahrnuti, pokud na rentgenovém zobrazení nejsou žádné známky aktivního krvácení nebo intratumorálního krvácení.

7. Chirurgie: Pacienti, kteří podstoupili nebo plánují podstoupit následující invazivní postupy, budou vyloučeni:

   • Velké chirurgické zákroky, laparoskopický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před terapií 1. dne. Umístění subkutánního portu nebo centrální linie se nepovažuje za velký chirurgický zákrok, ale musí být umístěno více než 48 hodin od plánovaného 1. dne terapie.
   • Základní biopsie do 7 dnů před terapií 1. dne.
   • Jemná jehla aspirace nebo umístění centrální linky do 48 hodin před terapií 1. dne.

   Poznámka: Rutinní aspirace kostní dřeně a biopsie pro účely stanovení stadia onemocnění nejsou součástí těchto pokynů pro vyloučení.

8. Pacienti s vážnou nebo nehojící se ranou, vředem nebo zlomeninou kosti.
9. Anamnéza abdominální píštěle, gastrointestinální perforace, pneumotoraxu nebo intraabdominálního abscesu do 28 dnů od zařazení do studie.
10. Pacienti, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí.
11. Pacienti s anamnézou alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného složení jako pazopanib, irinotekan nebo temozolomid nejsou vhodní.