Estudo PAZIT para Crianças e Jovens com Sarcoma Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

1. Idade: Os pacientes devem ter entre 6 e 30 anos de idade no momento da inscrição no estudo.
2. Área de superfície corporal: Os pacientes elegíveis têm uma área de superfície corporal >/= 0,7 m2 E são capazes de engolir comprimidos inteiros no momento da inscrição no estudo.

3. Diagnóstico: Os pacientes devem ter tido verificação histológica de uma das malignidades listadas abaixo no diagnóstico original ou no momento da recidiva.

   • Sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo periférico (PNET)
   • osteossarcoma
   • Rabdomiossarcoma
   • Sarcoma de tecidos moles não rabdomiossarcoma
   • Tumor desmoplásico de pequenas células redondas

   Nota: Pacientes com envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por malignidade serão incluídos se não houver evidência de sangramento ativo ou hemorragia intratumoral na imagem radiográfica.

4. Status da doença: os pacientes devem ter doença mensurável ou avaliável
5. Opções terapêuticas: O estado atual da doença do paciente deve ser aquele para o qual não há terapia curativa conhecida ou terapia comprovada para prolongar a sobrevida com uma qualidade de vida aceitável.

6. Nível de desempenho: Karnofsky >/= 50% para pacientes > 16 anos de idade e Lansky >/= 50% para pacientes

   Nota: Déficits neurológicos em pacientes com tumores metastáticos do SNC devem ter estado relativamente estáveis ​​por no mínimo 1 semana antes da inclusão no estudo. Os pacientes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

7. Terapia prévia: Os pacientes devem ter se recuperado totalmente dos efeitos tóxicos agudos de todas as terapias anticancerígenas anteriores.

   Quimioterapia mielossupressora: Os pacientes não devem ter recebido terapia mielossupressora dentro de 2 semanas após a inclusão neste estudo (6 semanas se nitrosourea anterior).

   Fatores de crescimento hematopoiéticos: Pelo menos 14 dias após a última dose de um fator de crescimento de ação prolongada (p. Neulasta) ou 7 dias para fator de crescimento de ação curta. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.

   Biológico (agente antineoplásico): Pelo menos 7 dias devem ter passado após o último tratamento com um agente biológico. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos ocorridos após 7 dias da administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os eventos adversos são conhecidos. A duração desse intervalo deve ser discutida com o coordenador do estudo.

   Imunoterapia: Pelo menos 4 semanas desde a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia, por ex. vacinas contra tumores.

   Anticorpos monoclonais: >/= 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia de anticorpo anterior deve ser recuperada para Grau

   Radioterapia de feixe externo (XRT): >/= 2 semanas devem ter decorrido para XRT local paliativo (pequena porta) e inscrição no estudo. Pelo menos 24 semanas devem ter se passado desde a irradiação total do corpo (TCE) anterior, radiação para ≥50% da pelve ou radiação cranioespinhal; >/= 6 semanas devem ter decorrido se o paciente recebeu outra radiação substancial da medula óssea.

   Transplante de células-tronco (SCT): Nenhuma evidência de doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) e >/= 2 meses devem ter decorrido desde o transplante ou resgate.

   Tratamento prévio com pazopanib, irinotecano, temozolomida: Os doentes podem não ter recebido pazopanib anteriormente. No entanto, os pacientes podem ter recebido outros inibidores de tirosina quinase bloqueadores do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Os pacientes devem ter se recuperado de qualquer toxicidade relacionada à droga bloqueadora do VEGF (por exemplo, proteinúria).

   Os pacientes previamente tratados com irinotecano e/ou temozolomida serão elegíveis para este estudo, desde que não tenham progredido enquanto receberam um desses agentes.

8. Requisitos de função do órgão:

Função adequada da medula óssea definida como:

• Contagem absoluta periférica de neutrófilos (ANC) >/= 750/μL
• Contagem de plaquetas >/= 75.000/μl (independente de transfusão, definida como não receber transfusões de plaquetas dentro de um período de 7 dias antes da inscrição)
• Hemoglobina >/= 8,0 g/dL; pode receber transfusões de glóbulos vermelhos (RBC)

Função Renal e Metabólica Adequada definida como:

• Depuração de creatinina ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (TFG) >/= 70 mL/min/1,73 m2 ou
• Uma creatinina sérica com base na idade/sexo por protocolo.

Os valores limiares de creatinina nesta Tabela foram derivados da fórmula de Schwartz para estimar a TFG utilizando dados de estatura e comprimento da criança publicados pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC).

• Proteína na urina para relação de creatinina de
• Não mais do que anormalidades de Grau 1 de potássio, cálcio (confirmado por cálcio ionizado), magnésio e fósforo (suplementação permitida).

Função hepática adequada definida como:

• bilirrubina total
• Sérico glutamato piruvato transaminase (SGPT)/alanina aminotransferase (ALT)
• Albumina sérica >/= 2 g/dL
• Não deve ter doença hepática ou biliar ativa (com exceção da síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos, metástases hepáticas ou doença hepática crônica estável de acordo com a avaliação do investigador).
• Nenhuma positividade conhecida de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou de anticorpo positivo para hepatite C.

Função Cardíaca Adequada definida como:

• Fração de encurtamento de >/= 27% por ecocardiograma (enquanto não estiver recebendo medicamentos para função cardíaca) ou
• Fração de ejeção de >/= 50% por estudo de radionuclídeo fechado (enquanto não estiver recebendo medicamentos para função cardíaca).
• Intervalo QT corrigido (QTc) < 480 ms
• Não deve ter histórico de infarto do miocárdio, angina grave ou instável, doença vascular periférica ou prolongamento familiar do intervalo QT.

Controle Adequado da Pressão Arterial definido como: A pressão arterial (PA)

Função do Sistema Nervoso Central definida como:

• Pacientes com história conhecida de convulsões devem ter convulsões bem controladas e podem não estar recebendo anticonvulsivantes indutores de enzimas
• toxicidade do SNC

Função pulmonar adequada definida como:

• Sem evidência de dispneia em repouso
• Sem intolerância ao exercício

Coagulação adequada definida como: tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial (PTT)

Critério de exclusão:

1. Gravidez ou amamentação: mulheres grávidas ou lactantes não serão incluídas neste estudo devido aos riscos de eventos adversos fetais e teratogênicos, conforme observado em estudos com animais/humanos. Testes de gravidez negativos devem ser obtidos em meninas após a menarca. Homens ou mulheres com potencial reprodutivo não podem participar, a menos que tenham concordado em usar um método contraceptivo eficaz. A definição de contracepção adequada será baseada no julgamento do investigador principal ou associado designado. O medicamento do estudo também pode potencialmente ser secretado no leite e, portanto, as mulheres que amamentam são excluídas.

2. Medicamentos concomitantes:

   Corticosteróides: Os pacientes que necessitam de corticosteróides que não receberam uma dose estável ou decrescente de corticosteróide nos 7 dias anteriores à inscrição não são elegíveis.

   Medicamentos em investigação: os pacientes que estão atualmente recebendo outro medicamento em investigação não são elegíveis.

   Agentes anticancerígenos ou radioterapia: Os pacientes que estão atualmente recebendo outros agentes anticancerígenos ou radioterapia não são elegíveis.

   Medicamentos anti-hipertensivos: Os pacientes que estão recebendo atualmente mais de um medicamento anti-hipertensivo ou cuja pressão arterial não é controlada conforme definido pelo protocolo não são elegíveis para inclusão no estudo.

   Anticoagulação: Os pacientes não devem estar sob anticoagulação terapêutica. A anticoagulação profilática (ou seja, heparina intraluminal) de dispositivos de acesso venoso ou arterial é permitida.

   Agentes antiinflamatórios e antiplaquetários: os pacientes que estão recebendo aspirina e/ou ibuprofeno ou outros AINEs não são elegíveis.

   Anticonvulsivantes indutores enzimáticos: Os pacientes que estão atualmente recebendo anticonvulsivantes indutores enzimáticos não são elegíveis.

   Substratos e medicamentos do CYP3A4 que causam prolongamento do intervalo QTc: os pacientes que recebem medicamentos com risco conhecido de torsades de pointes não são elegíveis. Uma lista de drogas indutoras de enzimas, inibidoras de enzimas e outras drogas proibidas é fornecida pelo protocolo.

   Nota: Esta lista inclui a proibição de toranja por 14 dias antes da inscrição.

   Terapia de reposição da tireoide: Os pacientes que necessitam de terapia de reposição da tireoide não são elegíveis se não tiverem recebido uma dose de reposição estável por pelo menos 4 semanas antes da inscrição no estudo.

3. Os doentes que não conseguem engolir comprimidos inteiros não são elegíveis.
4. Infecção: Pacientes com infecção ativa ou não controlada não são elegíveis.

5. Sangramento e Trombose: Os pacientes serão excluídos se algum dos seguintes estiver presente:

   • Evidência de sangramento ativo, hemorragia intratumoral ou diátese hemorrágica.
   • História (dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo) de embolia pulmonar, trombose venosa profunda (TVP) ou outro evento tromboembólico venoso.
   • História de hemoptise dentro de 6 semanas antes da inscrição no estudo.
6. Pacientes com envolvimento conhecido do SNC por malignidade serão incluídos se não houver evidência de sangramento ativo ou hemorragia intratumoral na imagem radiográfica.

7. Cirurgia: Os pacientes que tiveram ou planejam ter os seguintes procedimentos invasivos serão excluídos:

   • Grandes procedimentos cirúrgicos, procedimentos laparoscópicos, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da terapia do Dia 1. A colocação de portal subcutâneo ou colocação de linha central não é considerada cirurgia de grande porte, mas deve ser colocada em mais de 48 horas a partir do Dia 1 de terapia planejado.
   • Biópsia central dentro de 7 dias antes da terapia do Dia 1.
   • Aspiração com agulha fina ou colocação de linha central dentro de 48 horas antes da terapia do Dia 1.

   Observação: O aspirado e a biópsia de medula óssea de rotina para fins de estadiamento da doença não fazem parte dessas diretrizes de exclusão.

8. Pacientes com feridas graves ou que não cicatrizam, úlcera ou fratura óssea.
9. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, pneumotórax ou abscesso intra-abdominal dentro de 28 dias após a inscrição no estudo.
10. Os pacientes que, na opinião do investigador, não forem capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo não são elegíveis.
11. Pacientes com histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição semelhante a pazopanibe, irinotecano ou temozolomida não são elegíveis.