PAZIT-Studie für Kinder und junge Erwachsene mit rezidiviertem oder refraktärem Sarkom

Einschlusskriterien:

1. Alter: Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung 6-30 Jahre alt sein.
2. Körperoberfläche: Geeignete Patienten haben eine Körperoberfläche >/= 0,7 m2 UND können zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung ganze Tabletten schlucken.

3. Diagnose: Bei den Patienten muss bei der ursprünglichen Diagnose oder zum Zeitpunkt des Rückfalls eine histologische Verifizierung einer der unten aufgeführten bösartigen Erkrankungen vorliegen.

   • Ewing-Sarkom/peripherer primitiver neuroektodermaler Tumor (PNET)
   • Osteosarkom
   • Rhabdomyosarkom
   • Nicht-Rhabdomyosarkom Weichteilsarkom
   • Desmoplastischer kleiner rundzelliger Tumor

   Hinweis: Patienten mit bekannter Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch Malignität werden eingeschlossen, wenn es keine Hinweise auf eine aktive Blutung oder intratumorale Blutung in der Röntgenbildgebung gibt.

4. Krankheitsstatus: Die Patienten müssen entweder eine messbare oder auswertbare Krankheit haben
5. Therapeutische Optionen: Der aktuelle Krankheitszustand des Patienten muss einer sein, für den es keine bekannte heilende Therapie oder eine Therapie gibt, die nachweislich das Überleben bei akzeptabler Lebensqualität verlängert.

6. Leistungsniveau: Karnofsky >/= 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky >/= 50 % für Patienten

   Hinweis: Neurologische Defizite bei Patienten mit metastasierten ZNS-Tumoren müssen mindestens 1 Woche vor der Aufnahme in die Studie relativ stabil gewesen sein. Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

7. Vorherige Therapie: Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Krebstherapien erholt haben.

   Myelosuppressive Chemotherapie: Die Patienten dürfen innerhalb von 2 Wochen nach Aufnahme in diese Studie keine myelosuppressive Therapie erhalten haben (6 Wochen bei vorheriger Nitrosoharnstoffbehandlung).

   Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors (z. Neulasta) oder 7 Tage für kurzwirksamen Wachstumsfaktor. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.

   Biologikum (Antineoplastikum): Seit der letzten Behandlung mit einem Biologikum müssen mindestens 7 Tage vergangen sein. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen nach mehr als 7 Tagen nach der Verabreichung aufgetreten sind, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.

   Immuntherapie: Mindestens 4 Wochen seit Abschluss jeder Art von Immuntherapie, z. Tumorimpfstoffe.

   Monoklonale Antikörper: >/= 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf den Grad zurückgegangen sein

   Externe Strahlentherapie (XRT): >/= 2 Wochen müssen für die lokale palliative XRT (kleiner Port) und die Aufnahme in die Studie vergangen sein. Mindestens 24 Wochen müssen seit einer vorherigen Ganzkörperbestrahlung (TBI), einer Bestrahlung von ≥50 % des Beckens oder einer kraniospinalen Bestrahlung vergangen sein; >/= 6 Wochen müssen vergangen sein, wenn der Patient eine andere erhebliche Knochenmarksbestrahlung erhalten hat.

   Stammzelltransplantation (SCT): Kein Hinweis auf eine aktive Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) und >/= 2 Monate müssen seit der Transplantation oder Rettung vergangen sein.

   Vorbehandlung mit Pazopanib, Irinotecan, Temozolomid: Die Patienten haben zuvor möglicherweise kein Pazopanib erhalten. Patienten können jedoch andere vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren (VEGF) erhalten haben, die Tyrosinkinase-Inhibitoren blockieren. Die Patienten müssen sich von jeglicher Toxizität im Zusammenhang mit VEGF-blockierenden Arzneimitteln (z. B. Proteinurie) erholt haben.

   Patienten, die zuvor mit Irinotecan und/oder Temozolomid behandelt wurden, kommen für diese Studie in Frage, sofern sie während der Behandlung mit einem dieser Wirkstoffe keine Krankheitsprogression zeigten.

8. Anforderungen an die Organfunktion:

Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

• Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) >/= 750/μl
• Thrombozytenzahl >/= 75.000/μl (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Aufnahme)
• Hämoglobin >/= 8,0 g/dl; kann Transfusionen von roten Blutkörperchen (RBC) erhalten

Angemessene Nieren- und Stoffwechselfunktion definiert als:

• Kreatinin-Clearance oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) >/= 70 ml/min/1,73 m2 bzw
• Ein Serum-Kreatinin basierend auf Alter/Geschlecht pro Protokoll.

Die Kreatinin-Schwellenwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR unter Verwendung von Daten zur Körpergröße und -länge des Kindes abgeleitet, die von den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) veröffentlicht wurden.

• Urinprotein zu Kreatinin-Verhältnis von
• Nicht mehr als Anomalien von Grad 1 von Kalium, Kalzium (bestätigt durch ionisiertes Kalzium), Magnesium und Phosphor (Ergänzung erlaubt).

Angemessene Leberfunktion definiert als:

• Gesamt-Bilirubin
• Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)/Alanin-Aminotransferase (ALT)
• Serumalbumin >/= 2 g/dl
• Darf keine aktive Leber- oder Gallenerkrankung haben (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine, Lebermetastasen oder einer anderweitig stabilen chronischen Lebererkrankung gemäß Beurteilung des Prüfarztes).
• Keine bekannte Positivität des Hepatitis-B-Oberflächenantigens (HBsAg) oder eines positiven Hepatitis-C-Antikörpers.

Angemessene Herzfunktion definiert als:

• Verkürzungsfraktion von >/= 27 % durch Echokardiogramm (während keine Medikamente für die Herzfunktion erhalten werden) oder
• Ejektionsfraktion von >/= 50 % durch kontrollierte Radionuklidstudie (während keine Medikamente für die Herzfunktion erhalten werden).
• Korrigiertes QT-Intervall (QTc) < 480 ms
• Darf keine Vorgeschichte von Myokardinfarkt, schwerer oder instabiler Angina pectoris, peripherer Gefäßerkrankung oder familiärer QT-Verlängerung haben.

Angemessene Blutdruckkontrolle definiert als: Ein Blutdruck (BP)

Funktion des zentralen Nervensystems definiert als:

• Patienten mit bekannter Anfallsanamnese müssen gut kontrollierte Anfälle haben und dürfen keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva erhalten
• ZNS-Toxizität

Ausreichende Lungenfunktion definiert als:

• Kein Hinweis auf Ruhedyspnoe
• Keine Sportunverträglichkeit

Angemessene Gerinnung definiert als: Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT)

Ausschlusskriterien:

1. Schwangerschaft oder Stillzeit: Schwangere oder stillende Frauen werden aufgrund des Risikos von fötalen und teratogenen unerwünschten Ereignissen, wie sie in Tier-/Mensch-Studien beobachtet wurden, nicht in diese Studie aufgenommen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen negative Schwangerschaftstests durchgeführt werden. Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Die Definition einer angemessenen Empfängnisverhütung basiert auf dem Urteil des leitenden Prüfarztes oder des benannten Mitarbeiters. Das Studienmedikament kann möglicherweise auch in die Milch ausgeschieden werden, weshalb stillende Frauen ausgeschlossen sind.

2. Begleitmedikation:

   Kortikosteroide: Patienten, die Kortikosteroide benötigen und in den 7 Tagen vor der Aufnahme keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.

   Prüfpräparate: Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.

   Krebsmedikamente oder Strahlentherapie: Patienten, die derzeit andere Krebsmedikamente oder Strahlentherapie erhalten, sind nicht förderfähig.

   Blutdrucksenkende Medikamente: Patienten, die derzeit mehr als ein blutdrucksenkendes Medikament erhalten oder deren Blutdruck nicht wie im Protokoll definiert kontrolliert wird, kommen nicht für die Studienteilnahme infrage.

   Antikoagulation: Die Patienten dürfen keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Eine prophylaktische Antikoagulation (d. h. intraluminales Heparin) von venösen oder arteriellen Zugangsvorrichtungen ist erlaubt.

   Entzündungshemmende und Thrombozytenaggregationshemmer: Patienten, die derzeit Aspirin und/oder Ibuprofen oder andere NSAIDs erhalten, sind nicht geeignet.

   Enzyminduzierende Antikonvulsiva: Patienten, die derzeit enzyminduzierende Antikonvulsiva erhalten, sind nicht geeignet.

   CYP3A4-Substrate und Arzneimittel, die eine QTc-Verlängerung verursachen: Patienten, die Arzneimittel mit einem bekannten Risiko für Torsades de Pointes erhalten, sind nicht geeignet. Das Protokoll enthält eine Liste enzyminduzierender, enzymhemmender und anderer verbotener Arzneimittel.

   Hinweis: Diese Liste enthält das Verbot von Grapefruit für 14 Tage vor der Einschreibung.

   Schilddrüsenersatztherapie: Patienten, die eine Schilddrüsenersatztherapie benötigen, sind nicht teilnahmeberechtigt, wenn sie mindestens 4 Wochen vor Studieneinschluss keine stabile Ersatzdosis erhalten haben.

3. Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, sind nicht geeignet.
4. Infektion: Patienten mit einer aktiven oder unkontrollierten Infektion sind nicht teilnahmeberechtigt.

5. Blutungen und Thrombose: Patienten werden ausgeschlossen, wenn einer der folgenden Punkte vorliegt:

   • Hinweise auf aktive Blutungen, intratumorale Blutungen oder blutende Diathesen.
   • Vorgeschichte (innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschluss) von Lungenembolie, tiefer Venenthrombose (TVT) oder anderen venösen thromboembolischen Ereignissen.
   • Vorgeschichte von Hämoptyse innerhalb von 6 Wochen vor Studieneinschreibung.
6. Patienten mit bekannter Beteiligung des ZNS durch Malignität werden eingeschlossen, wenn es keine Hinweise auf eine aktive Blutung oder intratumorale Blutung in der Röntgenbildgebung gibt.

7. Chirurgie: Patienten, die die folgenden invasiven Eingriffe hatten oder planen, werden ausgeschlossen:

   • Größere chirurgische Eingriffe, laparoskopische Eingriffe, offene Biopsien oder signifikante traumatische Verletzungen innerhalb von 28 Tagen vor Tag 1 der Therapie. Die Platzierung eines subkutanen Ports oder eines Zentralkatheters gilt nicht als größere Operation, muss jedoch später als 48 Stunden nach dem geplanten Tag 1 der Therapie platziert werden.
   • Stanzbiopsie innerhalb von 7 Tagen vor Tag 1 der Therapie.
   • Feinnadelaspiration oder Platzierung eines Zentralkatheters innerhalb von 48 Stunden vor Tag 1 der Therapie.

   Hinweis: Routinemäßige Knochenmarkpunktionen und -biopsien zum Zweck der Krankheitsstadieneinteilung sind nicht Teil dieser Ausschlussrichtlinien.

8. Patienten mit schweren oder nicht heilenden Wunden, Geschwüren oder Knochenbrüchen.
9. Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation, Pneumothorax oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen nach Studieneinschluss.
10. Patienten, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu erfüllen, sind nicht teilnahmeberechtigt.
11. Patienten mit allergischen Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher Zusammensetzung wie Pazopanib, Irinotecan oder Temozolomid zurückzuführen sind, sind nicht geeignet.