Studie fáze IIb hodnotící imunogenní chemoterapii kombinovanou s ipilimumabem a nivolumabem u rakoviny prsu (ICON)

Kritéria pro zařazení:

1. Metastatický karcinom prsu pozitivní na hormonální receptor (primární nebo recidivující), definovaný jako ER+ >1 % v metastatické biopsii (archivní materiál nebo biopsie studie) nebo cytologii a HER2 negativní v poslední biopsii nebo cytologii hodnotitelné na HER2. Analýza HER2 se provádí podle národních kritérií.
2. Adekvátní základní nebo excizní studie biopsie nádorové léze. Léze v dříve ozářených oblastech lze k biopsii použít pouze v případě, že se léze po ozáření objevila nebo progredovala. Mezi časovým bodem pro biopsii a vstupem do studie není povolena žádná protinádorová léčba.
3. Měřitelné metastatické onemocnění podle RECIST
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
5. Podepsaný formulář informovaného souhlasu
6. Ženy nebo muži ve věku ≥ 18 let
7. Minimálně 12 měsíců od adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapie s antracykliny do relapsu onemocnění
8. Maximálně jeden předchozí řádek s chemoterapií u metastatického onemocnění
9. Chemoterapie je považována za preferovanou léčbu
10. Předchozí endokrinní a cílená terapie je povolena
11. Žádné použití systémových kortikosteroidů při vstupu do studie
12. Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru do 7 dnů před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
13. Subjekty ve fertilním věku by měly souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně, během období léčby a po dobu alespoň 5 měsíců po poslední dávce studijní terapie. .
14. Muži by měli souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 7 měsíců po poslední dávce studované terapie
15. Schopný polykat a uchovávat perorálně podávané léky
16. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována v tabulce 1

Kritéria vyloučení:

1. Malignity jiné než rakovina prsu během 5 let před randomizací, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí a léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku nebo bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže)
2. Komprese míchy nebyla definitivně léčena chirurgickým zákrokem a/nebo ozařováním nebo dříve diagnostikovaná a léčená komprese míchy bez důkazu, že onemocnění bylo klinicky stabilní po dobu > 8 týdnů před randomizací

3. Známé onemocnění CNS, kromě asymptomatických metastáz CNS, za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

   1. Měřitelné onemocnění mimo CNS
   2. Asymptomatické pro onemocnění CNS > 4 týdny
   3. Kortikosteroidy jako léčba onemocnění CNS nejsou nadále vyžadovány
   4. Žádné ozáření mozkových lézí během 2 týdnů před randomizací
   5. Žádné leptomeningeální onemocnění
4. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites. Pacienti se zavedenými katetry (např. PleurX®) jsou povoleni
5. Nekontrolovaná bolest související s nádorem. Pacienti vyžadující medikaci narkotické bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující impingement nervů) přístupné paliativní radioterapii by měly být léčeny před randomizací. Asymptomatické metastatické léze, jejichž další růst by pravděpodobně způsobil funkční deficity nebo nezvladatelnou bolest (např. epidurální metastázy, které nejsou v současnosti spojeny s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné, před randomizací
6. Ionizovaný vápník > 1,2 x UNL. Použití bisfosfonátů je povoleno
7. Těhotné nebo kojící
8. Důkazy o významném nekontrolovaném doprovodném onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu nebo interpretaci výsledků, včetně významného onemocnění jater (jako je cirhóza, nekontrolované velké záchvatové onemocnění nebo syndrom horní duté žíly)
9. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (NYHA) (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během 3 měsíců před randomizací, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris Pacienti se známou ejekční frakcí levé komory (LVEF) < 40 % bude vyloučeno. Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo LVEF < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem
10. Závažná infekce během 21 dnů před randomizací vyžadující hospitalizaci
11. Dostávali perorální nebo IV antibiotika během 1 týdne před cyklem 1, dnem 1. Pacienti, kteří dostávají rutinní antibiotickou profylaxi (např. k prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo k extrakci zubů), jsou způsobilí
12. Velký chirurgický výkon během 21 dnů před randomizací nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie jiného než pro diagnostiku. Umístění centrálního žilního přístupového katétru (katétrů) není považováno za velký chirurgický zákrok, a proto je povoleno
13. Anamnéza závažných alergických, anafylaktických nebo jiných reakcí z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
14. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku hodnocených přípravků

15. Autoimunitní onemocnění v anamnéze, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby. Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. bez psoriatické artritidy) jsou povoleni za předpokladu, že splňují všechny následující podmínky:

    1. Vyrážka musí pokrývat méně než 10 % plochy povrchu těla.
    2. Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální steroidy s nízkou účinností
    3. Žádné akutní exacerbace základního stavu za posledních 12 měsíců (nevyžadující PUVA [psoralen plus ultrafialové A záření], methotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu, vysoce účinné nebo perorální steroidy)
16. Podstoupil alogenní transplantaci kmenových buněk nebo pevných orgánů
17. Anamnéza idiopatické plicní fibrózní pneumonitidy nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT vyšetření hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
18. Pozitivní test na HIV
19. Aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo hepatitida C. Pacienti s prodělanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) nebo vyřešenou infekcí HBV (definovaná jako pacienti s negativním testem HBsAg a pozitivní protilátkou test na jádrový antigen hepatitidy B [anti-HBc] protilátka). Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí, pouze pokud je polymerázová řetězová reakce (PCR) negativní na HCV RNA
20. Aktivní tuberkulóza
21. V současné době podstupuje studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnocenou látkou a absolvoval studijní terapii nebo používal hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
22. Přijatá léčba modulátory imunitního kontrolního bodu, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1
23. Přijatá léčba systémovými imunostimulačními činidly (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo IL-2) během 4 týdnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je kratší) před randomizací

24. Přijatá léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorového nekrotizujícího faktoru [TNF]) během 2 týdnů před randomizací nebo předpokládanou potřebou systémové imunosupresivní léky během studie

    1. Do studie mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např.
    2. U pacientů s anamnézou alergické reakce na intravenózní kontrast vyžadující předléčení steroidy by mělo být provedeno základní a následné vyšetření nádoru pomocí MRI
    3. Je povoleno použití inhalačních kortikosteroidů pro chronickou obstrukční plicní nemoc, mineralokortikoidů (např.
25. Přijatá protirakovinná terapie (lékařská činidla nebo ozařování) během 2 týdnů před cyklem studie 1, den 1. Paliativní radioterapie kostních lézí je povolena až 7 dní před zahájením terapie.
26. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit názor ošetřujícího vyšetřovatele
27. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci a požadavky studie

28. Dostal(a) živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie nebo se očekává, že takovou vakcínu dostane během léčby

    A. Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.

29. Jakýkoli důvod, proč by se podle názoru zkoušejícího pacient neměl zúčastnit