Phase-IIb-Studie zur Bewertung der immunogenen Chemotherapie in Kombination mit Ipilimumab und Nivolumab bei Brustkrebs (ICON)

Einschlusskriterien:

1. Metastasierter Hormonrezeptor-positiver Brustkrebs (primär oder rezidivierend), definiert als ER+ > 1 % in metastasierter Biopsie (Archivmaterial oder Studienbiopsie) oder Zytologie und HER2-negativ in der letzten Biopsie oder Zytologie, die für HER2 auswertbar ist. Die HER2-Analyse ist nach nationalen Kriterien durchzuführen.
2. Angemessene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion. Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen dürfen nur dann für die Biopsie verwendet werden, wenn die Läsion nach der Bestrahlung aufgetreten oder fortgeschritten ist. Zwischen dem Zeitpunkt der Biopsie und dem Studieneintritt ist keine Antitumorbehandlung erlaubt.
3. Messbare Metastasierung nach RECIST
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
5. Unterschriebene Einverständniserklärung
6. Frauen oder Männer im Alter von ≥ 18 Jahren
7. Mindestens 12 Monate von der adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie mit Anthrazyklinen bis zum Rezidiv
8. Maximal eine vorherige Linie mit Chemotherapie im metastasierten Setting
9. Chemotherapie gilt als bevorzugte Behandlung
10. Vorherige endokrine und zielgerichtete Therapien sind erlaubt
11. Keine Anwendung von systemischen Kortikosteroiden bei Studieneintritt
12. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation eine negative Urin- oder Serumschwangerschaft haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
13. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr führen, während des Behandlungszeitraums und für mindestens 5 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie .
14. Männliche Probanden sollten damit einverstanden sein, ab der ersten Dosis der Studientherapie bis 7 Monate nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
15. Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten
16. Angemessene Organfunktion wie in Tabelle 1 definiert

Ausschlusskriterien:

1. Andere Malignome als Brustkrebs innerhalb von 5 Jahren vor der Randomisierung, mit Ausnahme von solchen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko, die mit erwartetem Heilungsergebnis behandelt werden (z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom)
2. Rückenmarkskompression, die nicht endgültig mit Operation und/oder Bestrahlung behandelt wurde, oder zuvor diagnostizierte und behandelte Rückenmarkskompression ohne Nachweis, dass die Erkrankung > 8 Wochen vor der Randomisierung klinisch stabil war

3. Bekannte ZNS-Erkrankung, außer bei asymptomatischen ZNS-Metastasen, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

   1. Messbare Erkrankung außerhalb des ZNS
   2. Asymptomatisch für eine ZNS-Erkrankung > 4 Wochen
   3. Keine anhaltende Notwendigkeit für Kortikosteroide als Therapie für ZNS-Erkrankungen
   4. Keine Bestrahlung von Hirnläsionen innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung
   5. Keine leptomeningeale Erkrankung
4. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites. Patienten mit Dauerkathetern (z. B. PleurX®) sind erlaubt
5. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen. Patienten, die narkotische Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt ein stabiles Regime haben. Symptomatische Läsionen (z. B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die ein Nervenimpingement verursachen), die für eine palliative Strahlentherapie geeignet sind, sollten vor der Randomisierung behandelt werden. Asymptomatische metastatische Läsionen, deren weiteres Wachstum wahrscheinlich funktionelle Defizite oder hartnäckige Schmerzen verursachen würde (z. B. epidurale Metastasen, die derzeit nicht mit einer Rückenmarkskompression verbunden sind), sollten gegebenenfalls vor der Randomisierung für eine lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden
6. Ionisiertes Calcium > 1,2 x UNL. Die Verwendung von Bisphosphonaten ist erlaubt
7. Schwanger oder stillend
8. Nachweis einer signifikanten unkontrollierten Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte, einschließlich einer signifikanten Lebererkrankung (z. B. Zirrhose, unkontrollierte schwere Anfälle oder Vena-cava-superior-Syndrom)
9. Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie Herzerkrankung der New York Heart Association (NYHA) (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Randomisierung, instabile Arrhythmien oder instabile Angina pectoris Patienten mit einer bekannten linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % werden ausgeschlossen. Patienten mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen, oder LVEF < 50 % müssen ein stabiles medizinisches Regime erhalten, das nach Meinung des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird
10. Schwere Infektion innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert
11. Erhaltene orale oder intravenöse Antibiotika innerhalb von 1 Woche vor Zyklus 1, Tag 1. Patienten, die eine routinemäßige Antibiotikaprophylaxe erhalten (z. B. zur Verhinderung einer Exazerbation einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder zur Zahnextraktion), sind förderfähig
12. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 21 Tagen vor der Randomisierung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie außer zur Diagnose. Die Platzierung eines oder mehrerer zentralvenöser Zugangskatheter gilt nicht als größerer chirurgischer Eingriff und ist daher erlaubt
13. Eine Vorgeschichte schwerer allergischer, anaphylaktischer oder anderer Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile der Prüfpräparate

15. Eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet. Patienten mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo nur mit dermatologischen Manifestationen (z. B. keine Psoriasis-Arthritis) sind zugelassen, sofern sie alle folgenden Bedingungen erfüllen:

    1. Der Hautausschlag muss weniger als 10 % der Körperoberfläche bedecken.
    2. Die Erkrankung ist zu Studienbeginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrig wirksame topische Steroide
    3. Keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung innerhalb der letzten 12 Monate (keine PUVA [Psoralen plus Ultraviolett-A-Strahlung], Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren, hochpotente oder orale Steroide erforderlich)
16. Unterzog sich einer allogenen Stammzell- oder soliden Organtransplantation
17. Eine Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose-Pneumonitis oder Hinweise auf eine aktive Pneumonitis beim Screening des Thorax-CT-Scans. Die Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
18. Ein positiver HIV-Test
19. Aktive Hepatitis B (definiert als positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test beim Screening) oder Hepatitis C. Patienten mit früherer Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als positiver HBsAg-Test und positiver Antikörper). Hepatitis-B-Core-Antigen [Anti-HBc]-Antikörpertest) sind förderfähig. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion (PCR) negativ auf HCV-RNA ist
20. Aktive Tuberkulose
21. Erhält derzeit eine Studientherapie oder hat an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet
22. Erhaltene Behandlung mit Immun-Checkpoint-Modulatoren, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper
23. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder IL-2) innerhalb von 4 Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, was kürzer ist) vor der Randomisierung

24. Erhaltene Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor [TNF]-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Randomisierung oder erwarteter Bedarf für systemische immunsuppressive Medikamente während der Studie

    1. Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können in die Studie aufgenommen werden
    2. Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf IV-Kontrastmittel, die eine Steroid-Vorbehandlung erfordern, sollten Ausgangsuntersuchungen und anschließende Tumorbeurteilungen mittels MRT durchgeführt werden
    3. Die Anwendung von inhalativen Kortikosteroiden bei chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Mineralokortikoiden (z. B. Fludrocortison) bei Patienten mit orthostatischer Hypotonie und niedrig dosierten ergänzenden Kortikosteroiden bei Nebennierenrindeninsuffizienz sind erlaubt
25. Erhaltene Krebstherapie (Arzneimittel oder Bestrahlung) innerhalb von 2 Wochen vor Studienzyklus 1, Tag 1. Palliative Strahlentherapie für Knochenläsionen ist bis zu 7 Tage vor Beginn der Therapie erlaubt.
26. Eine Anamnese oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an einer Teilnahme liegen könnten die Meinung des behandelnden Prüfarztes
27. Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit und die Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden

28. Erhielt einen Lebendimpfstoff innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studientherapie oder wird voraussichtlich einen solchen Impfstoff während der Therapie erhalten

    a. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.

29. Jeder Grund, warum der Patient nach Meinung des Prüfarztes nicht teilnehmen sollte