Badanie fazy IIb oceniające immunogenną chemioterapię skojarzoną z ipilimumabem i niwolumabem w raku piersi (ICON)

Kryteria przyjęcia:

1. Rak piersi z obecnością receptorów hormonalnych z przerzutami (pierwotny lub nawrotowy), zdefiniowany jako ER+ >1% w biopsji przerzutów (materiał archiwalny lub biopsja badawcza) lub cytologii i HER2 ujemny w ostatniej biopsji lub cytologii ocenianej pod kątem HER2. Analiza HER2 ma być przeprowadzona zgodnie z kryteriami krajowymi.
2. Odpowiednia biopsja gruboigłowa lub wycinająca zmiany nowotworowej. Zmiany w obszarach uprzednio napromienianych można wykorzystać do biopsji tylko wtedy, gdy zmiana pojawiła się lub postępuje po napromieniowaniu. Żadne leczenie przeciwnowotworowe nie jest dozwolone między punktem czasowym biopsji a włączeniem do badania.
3. Mierzalna choroba przerzutowa według RECIST
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
5. Podpisany formularz świadomej zgody
6. Kobiety lub mężczyźni w wieku ≥ 18 lat
7. Minimum 12 miesięcy od adjuwantowej/neoadiuwantowej chemioterapii antracyklinami do nawrotu choroby
8. Maksymalnie jedna poprzednia linia z chemioterapią w przypadku przerzutów
9. Chemioterapia jest uważana za preferowaną metodę leczenia
10. Dozwolona jest wcześniejsza terapia hormonalna i celowana
11. Brak stosowania ogólnoustrojowych kortykosteroidów na początku badania
12. Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
13. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji powodujących niepowodzenie < 1% rocznie, w okresie leczenia i przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii .
14. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii przez 7 miesięcy po ostatniej dawce badanej terapii
15. Zdolność do połykania i zatrzymywania leków podawanych doustnie
16. Odpowiednia czynność narządów, jak określono w Tabeli 1

Kryteria wyłączenia:

1. Nowotwory inne niż rak piersi w ciągu 5 lat przed randomizacją, z wyjątkiem tych, u których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome i leczonych z oczekiwanym wynikiem wyleczenia (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy lub rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry)
2. Ucisk rdzenia kręgowego nie leczony ostatecznie chirurgicznie i/lub radioterapią lub wcześniej zdiagnozowany i leczony ucisk rdzenia kręgowego bez dowodów na to, że choroba była klinicznie stabilna przez > 8 tygodni przed randomizacją

3. Znana choroba OUN, z wyjątkiem bezobjawowych przerzutów do OUN, pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych kryteriów:

   1. Mierzalna choroba poza OUN
   2. Bezobjawowa choroba OUN > 4 tygodnie
   3. Brak stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN
   4. Brak promieniowania uszkodzeń mózgu w ciągu 2 tygodni przed randomizacją
   5. Brak choroby opon mózgowo-rdzeniowych
4. Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze. Pacjenci z założonymi na stałe cewnikami (np. PleurX®) są dopuszczeni
5. Niekontrolowany ból związany z guzem. Pacjenci wymagający narkotycznych leków przeciwbólowych muszą przyjmować stabilny schemat w momencie włączenia do badania. Objawowe zmiany chorobowe (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) podatne na radioterapię paliatywną należy leczyć przed randomizacją. Bezobjawowe zmiany przerzutowe, których dalszy wzrost prawdopodobnie spowodowałby deficyty czynnościowe lub nieuleczalny ból (np. przerzut nadtwardówkowy, który nie jest obecnie związany z uciskiem na rdzeń kręgowy), należy rozważyć w razie potrzeby przed randomizacją w celu leczenia miejscowo-regionalnego
6. Wapń zjonizowany > 1,2 x UNL. Dozwolone jest stosowanie bisfosfonianów
7. Ciąża lub karmienie piersią
8. Dowody na istotną niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na zgodność z protokołem lub interpretację wyników, w tym istotną chorobę wątroby (taką jak marskość, niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe lub zespół żyły głównej górnej)
9. Poważna choroba układu krążenia, taka jak choroba serca według New York Heart Association (NYHA) (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed randomizacją, niestabilne zaburzenia rytmu serca lub niestabilna dławica piersiowa Pacjenci ze znaną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) < 40 % zostanie wykluczone. Pacjenci ze stwierdzoną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub LVEF < 50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, który jest zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem
10. Ciężka infekcja w ciągu 21 dni przed randomizacją, wymagająca hospitalizacji
11. Otrzymywali antybiotyki doustnie lub dożylnie w ciągu 1 tygodnia przed cyklem 1, dzień 1. Pacjenci otrzymujący rutynową profilaktykę antybiotykową (np. w celu zapobiegania zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub ekstrakcji zęba) kwalifikują się
12. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 21 dni przed randomizacją lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania innego niż w celu postawienia diagnozy. Umieszczenie cewnika (cewników) do centralnego dostępu żylnego nie jest uważane za poważny zabieg chirurgiczny i dlatego jest dozwolone
13. Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
14. Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników badanych produktów

15. Historia choroby autoimmunologicznej, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego. Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. bez łuszczycowego zapalenia stawów) są dopuszczani pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    1. Wysypka musi zajmować mniej niż 10% powierzchni ciała.
    2. Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych steroidów o małej sile działania
    3. Brak ostrych zaostrzeń choroby podstawowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy (niewymagające PUVA [psoralen plus promieniowanie ultrafioletowe A], metotreksat, retinoidy, leki biologiczne, doustne inhibitory kalcyneuryny, silne działanie lub doustne steroidy)
16. Przeszedł allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
17. Historia idiopatycznego zapalenia płuc zwłóknienia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w przesiewowym tomografii komputerowej klatki piersiowej. Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
18. Pozytywny test na obecność wirusa HIV
19. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Pacjenci z przebytym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub zakażeniem HBV, które ustało (zdefiniowane jako ujemny wynik testu HBsAg i dodatni wynik badania na test na obecność przeciwciał antygenu rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [anty-HBc]) kwalifikują się. Pacjenci z pozytywnym wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy (PCR) jest ujemna na obecność RNA HCV
20. Aktywna gruźlica
21. Obecnie otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leku
22. Otrzymał leczenie modulatorami immunologicznego punktu kontrolnego, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1
23. Otrzymał leczenie układowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub IL-2) w ciągu 4 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed randomizacją

24. Otrzymał leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworów [TNF]) w ciągu 2 tygodni przed randomizacją lub przewidywanym zapotrzebowaniem na ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne podczas badania

    1. Do badania mogą zostać włączeni pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności)
    2. Pacjenci z reakcją alergiczną na środek kontrastowy dożylny w wywiadzie, wymagający wstępnego leczenia sterydami, powinni mieć wyjściową i późniejszą ocenę guza za pomocą MRI
    3. Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc, mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu) u pacjentów z niedociśnieniem ortostatycznym oraz małych dawek kortykosteroidów uzupełniających w niewydolności kory nadnerczy
25. Otrzymał terapię przeciwnowotworową (środki medyczne lub radioterapię) w ciągu 2 tygodni przed badaniem Cykl 1, dzień 1. Radioterapia paliatywna zmian kostnych jest dozwolona do 7 dni przed rozpoczęciem terapii.
26. Historia lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zafałszować wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w nim nie leży w najlepszym interesie uczestnika, w opinia prowadzącego badanie
27. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby zakłócać współpracę i wymagania badania

28. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii lub oczekuje się, że otrzyma taką szczepionkę podczas terapii

    a. Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone.

29. Każdy powód, dla którego zdaniem badacza pacjent nie powinien brać udziału w badaniu