Fase IIb-studie, der evaluerer immunogen kemoterapi kombineret med Ipilimumab og Nivolumab ved brystkræft (ICON)

Inklusionskriterier:

1. Metastatisk hormonreceptorpositiv brystkræft (primær eller recidiverende), defineret som ER+ >1 % i metastatisk biopsi (arkivmateriale eller undersøgelsesbiopsi) eller cytologi og HER2 negativ i den sidste biopsi eller cytologi, der kunne evalueres for HER2. HER2-analyse skal udføres i henhold til nationale kriterier.
2. Tilstrækkelig kerne- eller excisionsundersøgelsesbiopsi af en tumorlæsion. Læsioner i tidligere bestrålede områder må kun anvendes til biopsien, hvis læsionen er opstået eller udviklet sig efter stråling. Ingen antitumorbehandling er tilladt mellem tidspunktet for biopsi og studiestart.
3. Målbar metastatisk sygdom ifølge RECIST
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
5. Underskrevet informeret samtykkeformular
6. Kvinder eller mænd i alderen ≥ 18 år
7. Minimum 12 måneder fra adjuverende/neoadjuverende kemoterapi med antracycliner til tilbagefaldssygdom
8. Maksimalt én tidligere linje med kemoterapi i metastaserende omgivelser
9. Kemoterapi betragtes som foretrukken behandling
10. Tidligere endokrin og målrettet behandling er tilladt
11. Ingen brug af systemiske kortikosteroider ved studiestart
12. Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 7 dage før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
13. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør acceptere at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på < 1 % om året, i behandlingsperioden og i mindst 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi .
14. Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at bruge en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi
15. I stand til at sluge og beholde oralt administreret medicin
16. Tilstrækkelig organfunktion som defineret i tabel 1

Ekskluderingskriterier:

1. Andre maligniteter end brystkræft inden for 5 år før randomisering, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død og behandlet med forventet helbredende resultat (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen eller basal- eller pladecellehudkræft)
2. Rygmarvskompression ikke endeligt behandlet med kirurgi og/eller stråling, eller tidligere diagnosticeret og behandlet rygmarvskompression uden bevis for, at sygdommen har været klinisk stabil i > 8 uger før randomisering

3. Kendt CNS-sygdom, bortset fra asymptomatiske CNS-metastaser, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

   1. Målbar sygdom uden for CNS
   2. Asymptomatisk for CNS-sygdom > 4 uger
   3. Intet løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom
   4. Ingen stråling af hjernelæsioner inden for 2 uger før randomisering
   5. Ingen leptomeningeal sygdom
4. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites. Patienter med indlagt katetre (f.eks. PleurX®) er tilladt
5. Ukontrolleret tumorrelateret smerte. Patienter, der har behov for narkotisk smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart. Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nerveimpingement), der er modtagelige for palliativ strålebehandling, bør behandles før randomisering. Asymptomatiske metastatiske læsioner, hvis yderligere vækst sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller vanskelige smerter (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), bør overvejes til lokoregional terapi, hvis det er relevant før randomisering
6. Ioniseret calcium > 1,2 x UNL. Brug af bisfosfonater er tilladt
7. Gravid eller ammende
8. Bevis på signifikant ukontrolleret samtidig sygdom, der kan påvirke overholdelse af protokollen eller fortolkning af resultater, herunder signifikant leversygdom (såsom skrumpelever, ukontrolleret alvorlig anfaldssygdom eller superior vena cava syndrom)
9. Signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association (NYHA) hjertesygdom (klasse II eller derover), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før randomisering, ustabile arytmier eller ustabil angina Patienter med en kendt venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % vil blive udelukket. Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller LVEF < 50 % skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant
10. Alvorlig infektion inden for 21 dage før randomisering, der kræver indlæggelse
11. Modtog orale eller IV-antibiotika inden for 1 uge før cyklus 1, dag 1. Patienter, der modtager rutinemæssig antibiotikaprofylakse (f.eks. for at forhindre forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom eller til tandudtrækning) er kvalificerede
12. Større kirurgisk indgreb inden for 21 dage før randomisering eller forventning om behovet for et større kirurgisk indgreb i løbet af undersøgelsen, bortset fra diagnose. Placering af centralt venøs adgangskateter anses ikke for at være et større kirurgisk indgreb og er derfor tilladt
13. En historie med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
14. Kendt overfølsomhed over for nogen af ​​komponenterne i forsøgsprodukterne

15. En historie med autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling. Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. ingen psoriasisgigt) er tilladt, forudsat at de opfylder alle følgende betingelser:

    1. Udslæt skal dække mindre end 10 % af kropsoverfladen.
    2. Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun topiske steroider med lav styrke
    3. Ingen akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand inden for de sidste 12 måneder (kræver ikke PUVA [psoralen plus ultraviolet A-stråling], methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere, højpotens eller orale steroider)
16. Gennemgået allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation
17. En historie med idiopatisk lungefibrose pneumonitis eller tegn på aktiv pneumonitis på screening CT-scanning af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
18. En positiv test for HIV
19. Aktiv hepatitis B (defineret som at have en positiv hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] test ved screening) eller hepatitis C. Patienter med tidligere hepatitis B virus (HBV) infektion eller løst HBV infektion (defineret som at have en negativ HBsAg test og et positivt antistof til hepatitis B kerneantigen [anti-HBc] antistoftest) er berettigede. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV) antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktion (PCR) er negativ for HCV RNA
20. Aktiv tuberkulose
21. Modtager i øjeblikket undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
22. Modtaget behandling med immun checkpoint modulatorer, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
23. Modtog behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder men ikke begrænset til interferoner eller IL-2) inden for 4 uger eller fem halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er kortest) før randomisering

24. Modtaget behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [TNF]-midler) inden for 2 uger eller forud for randomisering systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget

    1. Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan blive optaget i undersøgelsen
    2. Patienter med en anamnese med allergisk reaktion på IV-kontrast, der kræver forbehandling med steroid, bør have baseline og efterfølgende tumorvurderinger udført ved hjælp af MR
    3. Brug af inhalerede kortikosteroider til kronisk obstruktiv lungesygdom, mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison) til patienter med ortostatisk hypotension og lavdosis supplerende kortikosteroider til binyrebarkinsufficiens er tilladt
25. Modtog anti-cancerterapi (medicinske midler eller stråling) inden for 2 uger før undersøgelsescyklus 1, dag 1. Palliativ strålebehandling af knoglelæsioner er tilladt op til 7 dage før behandlingsstart.
26. En historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse i at deltage, i udtalelse fra den behandlende efterforsker
27. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet og kravene til forsøget

28. Modtog en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi eller forventes at modtage en sådan vaccine under behandling

    en. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.

29. Enhver grund til, at patienten efter investigators mening ikke bør deltage