Gastrointestinální intolerance metforminu: Měření mitochondriálního komplexu I

Metformin je primárním lékem volby pro léčbu diabetes mellitus 2. typu. Nejnovější důkazy naznačují, že lék je nekompetitivním inhibitorem mitochondriální glycerofosfátdehydrogenázy, která modifikuje mitochondriální komplex 1 v játrech, snižuje tvorbu NADH, zvyšuje poměr laktátu k pyruvátu a snižuje glukoneogenezi. Metformin, který je analogem guanidinu/biguanidu, není metabolizován in vivo a je vylučován ledvinami. Má omezený stupeň mitochondriální inhibice a stává se toxickým pouze tehdy, když se sérové ​​hladiny akumulují při selhání ledvin. Jiné analogy guanidinu, jako je fenformin nebo galegin, však mohou být spojeny s ireverzibilní kompletní mitochondriální blokádou a laktátovou acidózou.

Výskyt gastrointestinální intolerance léku se může pohybovat mezi 10 % a 30 %. Předpokládá se, že gastrointestinální enterocyt může akumulovat metformin. Předpokládá se, že vychytávání a akumulace metforminu může být exacerbována u osob s genetickou predispozicí pro určité organické transportéry, které se podílejí na vychytávání a odstraňování metforminu v buňkách. Zdá se, že metformin je ze střeva vychytáván transportérem plazmatických monoaminů (PMAT; SLC29A4), transportérem organických kationtů 1 (OCT1; SCLC22A1) a transportérem organických kationtů 3 (OCT3; SLC22A3) a aktivně odstraňován z cílových tkání multi-antimikrobiální extruzí proteinu 1 (MATE1; SLC47A1) a eliminován močovým multi-antimikrobiálním proteinem extruze 2 (MATE2; SCL47A2). Přestože některé genotypy jsou spojeny s vysokým výskytem intolerance, genová nízká genová frekvence nevysvětluje vysoký stupeň intolerance v populaci.

ii) Inovace: Plánem je vyvinout test, který vyhodnotí, zda po terapeutické dávce metforminu dochází k akumulaci kyseliny mléčné a zda jsou hladiny kyseliny mléčné u subjektů s GI intolerancí vyšší než u subjektů, které netolerují. Hypotézou je, že u těchto intolerantních jedinců dochází ke zvýšené tvorbě kyseliny mléčné, nezávisle na účinku snižujícím hladinu glukózy na jaterní metabolismus. Výzkumníci navrhují měřit tvorbu laktátu/pyruvátu (L/P, mitochondriální komplex 1) u pacientů s klinicky známými gastrointestinálními symptomy metforminu a bez nich. Vyšetřovatelé budou korelovat gastrointestinální symptomy s poměry L/P. Vyšetřovatelé také vyhodnotí genomovou citlivost na původní transportéry ve srovnání s generací kyseliny mléčné v testu tolerance metforminu.

iii) Přístup: Zkoušející si přejí vyvinout pilotní projekt 24 subjektů, které vyplní protokol. Subjekt bude viděn na endokrinologické klinice St. Louis University a vyšetřovatelé přijmou 12 subjektů, které mají klinické příznaky gastrointestinálních symptomů (průjem nebo nadýmání) a 12 subjektů, které jsou tolerantní. Subjekty budou randomizovány tak, aby dostaly nalačno standardní dávku 1000 mg značkového metforminu (Glucophage) nebo srovnatelného placeba první den a poté alternativní lék druhý den. Studované léčivo bude podáváno s Diabetasourse jídlem (standardním jídlem), které poskytne sacharidy k napadání mitochondriálního systému [2]. Krev na glukózu, L/P, bude získána v 0, 30, 60, 90 a 120 minutách. Příznaky gastrointestinálních účinků budou dokumentovány dotazníkem typu Likert. Výsledky budou 1) účinek metforminu vs. placebo na hladiny glukózy snášené s jídlem 2) účinek metforminu na hladiny L/P po provokaci jídlem u intolerantního vs. tolerantního jedince a 3) korelace gastrointestinálních symptomů se změnami v L/P. Z údajů na zvířatech vyplývá, že metformin způsobuje dvojnásobné zvýšení kyseliny mléčné po 60 minutách. V naší laboratoři s normální referenční kyselinou mléčnou 1,0 mmol/l a SD=0,725. Dvanáct párů by stačilo pro pilotní studii k určení rozdílu v alfa 0,05 a beta 0,80.