メトホルミン消化器不耐症：ミトコンドリア複合体Iの測定

メトホルミンは、2 型糖尿病の管理に選択される主要な薬剤です。 最近の証拠によると、この薬物はミトコンドリアのグリセロリン酸デヒドロゲナーゼの非競合的阻害剤であり、肝臓のミトコンドリア複合体 1 を修飾し、NADH の生成を減らし、乳酸とピルビン酸の比率を高め、糖新生を減らします。 グアニジン/ビグアニド類似体であるメトホルミンは、生体内で代謝されず、腎臓によって除去されます。 それはミトコンドリア阻害の程度が限られており、腎不全で血清レベルが蓄積した場合にのみ毒性になります. しかし、フェンフォルミンやガレギンなどの他のグアニジン類似体は、不可逆的な完全なミトコンドリア遮断と乳酸アシドーシスに関連している可能性があります。

薬物に対する胃腸不耐性の発生率は、10% から 30% の範囲である可能性があります。 消化管の腸細胞がメトホルミンを蓄積する可能性があると仮定されています。 メトホルミンの取り込みと蓄積は、細胞内でのメトホルミンの取り込みと除去に関与する特定の有機トランスポーターの遺伝的素因を持つ人々で悪化する可能性があると仮定されています. メトホルミンは、血漿モノアミン輸送体 (PMAT; SLC29A4)、有機陽イオン輸送体 1 (OCT1; SCLC22A1)、および有機陽イオン輸送体 3 (OCT3; SLC22A3) によって腸から取り込まれ、マルチ抗菌押出タンパク質によって標的組織から積極的に除去されるようです。 1 (MATE1; SLC47A1) であり、尿のマルチ抗菌押出タンパク質 2 (MATE2; SCL47A2) によって除去されます。 特定の遺伝子型は不耐性の発生率が高いことに関連していますが、遺伝子の遺伝子頻度が低いことは、集団における不耐性の程度の高さを説明していません。

ii) イノベーション: 計画では、メトホルミンの治療用量の後に乳酸の蓄積があるかどうか、および消化管不耐症の被験者の乳酸レベルが不耐でない被験者よりも高いかどうかを評価するテストを開発する予定です。 仮説は、肝臓代謝に対するグルコース低下効果とは無関係に、これらの不耐症の個人で乳酸の生成が増加しているというものです. 研究者らは、臨床的に知られているメトホルミン胃腸症状の有無にかかわらず、乳酸/ピルビン酸 (L/P、ミトコンドリア複合体 1) の生成を測定することを提案しています。 研究者は、胃腸症状を L/P 比と相関させます。 研究者はまた、乳酸のメトホルミン耐性試験生成と比較して、起源トランスポーターのゲノム感受性を評価します。

iii) アプローチ: 研究者は、プロトコルを完了する 24 人の被験者のパイロット プロジェクトを開発したいと考えています。 被験者はセントルイス大学の内分泌クリニックで診察を受け、研究者は胃腸症状（下痢または膨満感）の臨床症状を持つ12人の被験者と耐性のある12人の被験者を募集します。 被験者は無作為に割り付けられ、1日目に1000mgのブランドメトホルミン（グルコファージ）または同等のプラセボの絶食時の標準用量を受け取り、次に2日目に代替薬を受け取ります。 治験薬は、ミトコンドリア系に挑戦するための炭水化物を提供するDiabetasourse食事（標準的な食事）と一緒に与えられます[2]。 グルコースの血液、L/P は、0、30、60、90、および 120 分で取得されます。 胃腸への影響の症状は、リッカート型アンケートによって記録されます。 結果は、1) 食事耐性グルコースレベルに対するメトホルミン対プラセボの効果、2) 不耐性対耐性個体における食後の L/P チャレンジレベルに対するメトホルミンの効果、および 3) 胃腸症状と変化との相関関係である。 L/Pで。 動物データによると、メトホルミンは 60 分で乳酸を 2 倍に増加させます。 私たちの研究室では、1.0 mmol/L の通常の基準乳酸と SD=0.725 を使用しています。 パイロット研究で 0.05 のアルファと 0.80 のベータでの差を判断するには、12 ペアで十分です。