Metformiini Ruoansulatuskanavan intoleranssi: Mitokondriokompleksin I mittaus

Metformiini on ensisijainen suosituin lääke tyypin 2 diabeteksen hoidossa. Viimeisimmät todisteet viittaavat siihen, että lääke on ei-kilpaileva mitokondrioiden glyserofosfaattidehydrogenaasin estäjä, joka modifioi mitokondriokompleksia 1 maksassa, vähentäen NADH:n muodostumista, lisäämällä laktaatin suhdetta pyruvaattiin ja vähentäen glukoneogeneesiä. Metformiini, joka on guanidiini/biguanidin analogi, ei metaboloidu in vivo, vaan se poistuu munuaisten kautta. Sillä on rajallinen mitokondrioiden estoaste, ja siitä tulee myrkyllistä vasta, kun seerumipitoisuudet kertyvät munuaisten vajaatoiminnan yhteydessä. Muut guanidiinianalogit, kuten fenformiini tai galegiini, voivat kuitenkin liittyä palautumattomaan täydelliseen mitokondrioiden salpaukseen ja maitohappoasidoosiin.

Ruoansulatuskanavan intoleranssin ilmaantuvuus lääkkeelle voi vaihdella 10 % ja 30 % välillä. Oletetaan, että maha-suolikanavan enterosyytti voi kerätä metformiinia. Oletuksena on, että metformiinin otto ja kertyminen voivat pahentua niillä, joilla on geneettinen taipumus tiettyihin orgaanisiin kuljettajiin, jotka osallistuvat metformiinin otto- ja poistoon soluissa. Plasman monoamiinikuljettaja (PMAT; SLC29A4), orgaanisen kationin kuljettaja 1 (OCT1; SCLC22A1) ja orgaanisen kationin kuljettaja 3 (OCT3; SLC22A3) näyttää ottavan metformiinin suolistosta ja poistuu aktiivisesti kohdekudoksesta monien antimikrobisten ekstruusioproteiinien avulla. 1 (MATE1; SLC47A1) ja eliminoituu virtsan moniantimikrobisen ekstruusioproteiini 2:n (MATE2; SCL47A2) toimesta. Vaikka tiettyihin genotyyppeihin liittyy suuri intoleranssin ilmaantuvuus, geenin alhainen geenifrekvenssi ei selitä populaation suurta intoleranssia.

ii) Innovaatiot: Suunnitelmana on kehittää testi sen arvioimiseksi, kertyykö maitohappoa terapeuttisen metformiiniannoksen jälkeen ja ovatko maitohappopitoisuudet korkeampia potilailla, joilla on GI-intoleranssi, kuin niillä, jotka eivät siedä sitä. Hypoteesi on, että maitohapon tuotanto lisääntyy näillä intoleranssipotilailla riippumatta glukoosia alentavasta vaikutuksesta maksan aineenvaihduntaan. Tutkijat ehdottavat laktaatin/pyruvaatin (L/P, mitokondriokompleksi 1) muodostumisen mittaamista niillä, joilla on kliinisesti tunnettuja metformiinin maha-suolikanavan oireita tai ei niitä. Tutkijat korreloivat maha-suolikanavan oireet L/P-suhteiden kanssa. Tutkijat arvioivat myös alkuperäkuljettajien genomista herkkyyttä verrattuna maitohapon metformiinitoleranssitestin sukupolveen.

iii) Lähestymistapa: Tutkijat haluavat kehittää pilottiprojektin, jossa on 24 tutkimushenkilöä, jotka suorittavat protokollan. Kohde nähdään St. Louisin yliopiston endokrinologian klinikalla, ja tutkijat rekrytoivat 12 koehenkilöä, joilla on kliinisiä oireita ruoansulatuskanavan oireista (ripuli tai turvotus), ja 12 koehenkilöä, jotka ovat sietokykyisiä. Koehenkilöt satunnaistetaan saamaan 1 000 mg:n normaalin paastoannoksen metformiinia (Glucophage) tai vastaavaa lumelääkettä ensimmäisenä päivänä ja sitten vaihtoehtoista lääkettä toisena päivänä. Tutkimuslääke annetaan Diabetasourse-aterian (tavallinen ateria) kanssa, joka tarjoaa hiilihydraatteja mitokondriojärjestelmän haastamiseksi [2]. Veriglukoosi, L/P, otetaan 0, 30 60 90 ja 120 minuutin kohdalla. Ruoansulatuskanavan vaikutusten oireet dokumentoidaan Likert-tyyppisellä kyselylomakkeella. Tulokset ovat 1) metformiinin vs. lumelääke vaikutus ateriatoleranssin glukoositasoihin 2) metformiinin vaikutus aterian jälkeiseen L/P-altistustasoon, intolerantilla vs. sietokykyisellä yksilöllä ja 3) ruoansulatuskanavan oireiden korrelaatio muutoksiin. L/P:ssä. Eläimillä saatujen tietojen mukaan metformiini lisää maitohapon määrää kaksinkertaiseksi 60 minuutin kohdalla. Laboratoriossamme normaalilla referenssimaitohapolla 1,0 mmol/L ja SD=0,725. Kaksitoista paria riittäisi pilottitutkimukseen eron määrittämiseksi alfalla 0,05 ja beetalla 0,80.