Metformin Gastrointestinal intolerance: Måling af mitokondriekompleks I

Metformin er det primære lægemiddel til behandling af type 2-diabetes mellitus. De seneste beviser tyder på, at lægemidlet er en ikke-kompetitiv hæmmer af mitokondriel glycerophosphatdehydrogenase, som modificerer mitokondriel kompleks 1 i leveren, reducerer dannelsen af ​​NADH, øger forholdet mellem laktat og pyruvat og reducerer gluconeogenese. Metformin, som er en guanidin/biguanid-analog, metaboliseres ikke in vivo og udskilles af nyrerne. Det har en begrænset grad af mitokondriel hæmning og bliver først giftigt, når serumniveauer akkumuleres ved nyresvigt. Andre guanidinanaloger, såsom fenformin eller galegin, kan dog være forbundet med irreversibel fuldstændig mitokondriel blokade og laktatacidose.

Forekomsten af ​​gastrointestinal intolerance over for lægemidlet kan variere mellem 10% og 30%. Det postuleres, at den gastrointestinale enterocyt kan akkumulere metformin. Det postuleres, at optagelse og akkumulering af metformin kan forværres hos personer med genetisk disposition for visse organiske transportører, som er involveret i optagelse og fjernelse af metformin i celler. Metformin ser ud til at blive optaget fra tarmen af ​​plasmamonoamintransporter (PMAT; SLC29A4), organisk kationtransporter 1 (OCT1; SCLC22A1) og organisk kationtransporter 3 (OCT3; SLC22A3) og fjernes aktivt fra målvæv ved hjælp af multi-antimikrobielt ekstruderingsprotein 1 (MATE1; SLC47A1) og elimineret af det urinære multi-antimikrobielle ekstruderingsprotein 2 (MATE2; SCL47A2). Selvom visse genotyper er forbundet med en høj forekomst af intolerance, forklarer genet lave genfrekvens ikke den høje grad af intolerance i befolkningen.

ii) Innovation: Planen er at udvikle en test til at evaluere, om der er ophobning af mælkesyre efter en terapeutisk dosis af metformin, og om niveauerne af mælkesyre er højere hos personer med GI-intolerance end dem, der ikke er intolerante. Hypotesen er, at der er øget dannelse af mælkesyre hos de intolerante individer, uafhængigt af glukosesænkende effekt på levermetabolismen. Efterforskere foreslår at måle dannelsen af ​​lactat/pyruvat (L/P, mitokondriekompleks 1) hos dem med og uden klinisk kendte metformin gastrointestinale symptomer. Efterforskere vil korrelere gastrointestinale symptomer med L/P-forhold. Efterforskere vil også evaluere for genomisk modtagelighed for oprindelsestransportørerne sammenlignet med metformintolerancetestgenereringen af ​​mælkesyre.

iii) Fremgangsmåde: Efterforskere ønsker at udvikle et pilotprojekt med 24 forsøgspersoner, som vil færdiggøre protokollen. Forsøgspersonen vil blive set på endokrinologisk klinik ved St. Louis University, og efterforskerne vil rekruttere 12 forsøgspersoner, der har kliniske symptomer på gastrointestinale symptomer (diarré eller oppustethed) og 12 forsøgspersoner, der er tolerante. Forsøgspersoner vil blive randomiseret til at modtage en fastende standarddosis på 1000 mg metformin (Glucophage) eller sammenlignelig placebo på dag ét og derefter den alternative medicin på en anden dag. Studielægemidlet vil blive givet sammen med Diabetasourse-måltid (standardmåltid), som vil give kulhydrater til at udfordre mitokondriesystemet [2]. Blod for glukose, L/P, vil blive udtaget efter 0, 30 60 90 og 120 minutter. Symptomer på gastrointestinale virkninger vil blive dokumenteret ved et spørgeskema af Likert-typen. Resultaterne vil være 1) effekten af ​​metformin vs. placebo på måltidstolerancen glukoseniveauer 2) effekten af ​​metformin på post-måltid provokationsniveauer af L/P, hos intolerante vs. tolerante individer og 3) sammenhængen mellem gastrointestinale symptomer med ændringer i L/P. Ud fra dyredata forårsager metformin en 2-fold stigning i mælkesyre efter 60 minutter. I vores laboratorium med en normal referencemælkesyre på 1,0 mmol/L og en SD=0,725. Tolv par ville være tilstrækkeligt for en pilotundersøgelse til at bestemme en forskel ved en alfa på 0,05 og beta på 0,80.