Pembrolizumab pro pacienty s PD-L1 difuzním velkým B buněčným lymfomem (DLBCL)

Kritéria pro zařazení:

1. Do této studie budou zařazeni muži/ženy, kterým je v den podpisu informovaného souhlasu s histologicky potvrzenou diagnózou DLBCL alespoň 18 let.

   Poznámka: Vhodné jsou pacienti s B buněčnými lymfomy vysokého stupně, které nejsou jinak specifikovány, a pacienti s translokacemi MYC a BCL2 (lymfom s dvojitým zásahem), stejně jako pacienti s transformovaným indolentním lymfomem, pokud jsou přítomny změny genu PD-L1.

2. Mužský účastník musí souhlasit s používáním antikoncepce během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby. Během tohoto období se účastníci musí zdržet darování spermatu.

3. Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a je splněna alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Není žena ve fertilním věku (WOCBP)
   2. WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů během léčebného období a po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce studijní léčby.

   C.) pacientka musí mít negativní těhotenský test do 72 hodin od zahájení léčby, pokud je WOCBP

4. Účastník (nebo případně právně přijatelný zástupce) poskytuje písemný informovaný souhlas se studiem.
5. Mít měřitelné onemocnění, definované jako alespoň jednu lézi, kterou lze přesně změřit alespoň ve dvou rozměrech pomocí CT skenu. Minimální rozměr musí být >15 mm v nejdelším průměru a >10 mm v krátké ose. Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána radiografická progrese.
6. Účastníci musí mít k dispozici archivovaný bioptický materiál (ideálně by měl být proveden krátce před zařazením do studie v době posledního relapsu) pro PD-L1 FISH a korelativní studie.
7. Existují důkazy o změně genu PD-L1 v buňkách lymfomu, jak bylo hodnoceno pomocí FISH.

8. Účastníci museli podstoupit ≥ 2 linie předchozí systémové terapie, ≥ 1 řadu předchozí systémové terapie (pokud nebyli způsobilí nebo odmítli transplantaci autologních kmenových buněk), nebo podstoupili 1 řadu předchozí terapie s primárně refrakterním onemocněním nebo u nich došlo během 12 měsíců k relapsu od doby prvotní diagnózy.

   Poznámka: způsobilí jsou pacienti, kteří podstoupili předchozí terapii CAR T buňkami, stejně jako pacienti, kteří podstoupili předchozí alogenní transplantaci, za předpokladu, že nesplňují žádné z vylučujících kritérií GVHD a jsou alespoň 5 let ode dne transplantace odebráni.

9. Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) od 0 do 1.

10. Mít dostatečnou orgánovou funkci do 10 dnů před datem přidělení léčby. Adekvátní laboratorní hodnoty funkce orgánů naleznete níže:

    • Hematologické

      • Absolutní počet neutrofilů (ANC) menší nebo roven 1 000/mikrolitr
      • Krevní destičky menší nebo rovné 50 000/mikrolitr
      • Hemoglobin nižší nebo rovný 8,0 gramům na decilitr

    • Renální

      • Kreatinin OR naměřená nebo vypočítaná clearance (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) větší nebo rovna 1,5XULN NEBO menší nebo rovna 30ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu menšími než 1,5X institucionální ULN

    • Jaterní

      • Celkový bilirubin vyšší nebo rovný 1,5 x ULN nebo přímý bilirubin větší nebo rovný ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu nižšími než 1,5 x ULN
      • AST (SGOT) a ALT (SGPT) větší nebo rovné 2,5 x ULN (větší nebo rovné 5 x ULN pro účastníky s jaterními metastázami)

    • Koagulace

      • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) vyšší nebo rovný 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

Kritéria vyloučení:

1. WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením léčby. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.
2. byl dříve léčen látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. Podstoupil chemoterapii, terapii monoklonálními protilátkami nebo cílenou terapii malými molekulami během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku. Subjekty se musí zotavit (≤ 1. stupeň) z nežádoucích příhod souvisejících s dříve podanou látkou (vhodní jsou pacienti s ≤ 2. stupněm neuropatie). Subjekty, které dříve dostaly terapii CAR T buňkami, jsou způsobilé za předpokladu, že k relapsu došlo > 90 dní po datu infuze CAR T buněk.

   Poznámka: Pokud účastník podstoupil rozsáhlou operaci, musí se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z komplikací z intervence.

4. Podstoupil předchozí radioterapii do 1 týdne od zahájení studijní léčby. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu.
5. Má histologickou diagnózu primárního lymfomu mediastina nebo lymfomu šedé zóny.
6. Má známý aktivní lymfom CNS a/nebo lymfomatózní meningitidu. Účastníci s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez důkazu progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní léčby.
7. Obdržel živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
8. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
9. Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku. Krátké kúry kortikosteroidů budou povoleny pro zmírnění symptomů souvisejících s lymfomem, ale musí být přerušeny do 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
10. Subjekty, které dříve dostaly alogenní transplantaci kmenových buněk, musí být odebrány alespoň 5 let od data jejich transplantace. Také nesmí mít v anamnéze závažnou (3.–4. stupeň) akutní GVHD a/nebo aktuální akutní GHVD > 1. stupně. Subjekty nesmí mít aktivní chronickou GVHD, která vyžaduje aktivní potlačení imunity nebo více než 10 mg prednisonu/den nebo ekvivalent.
11. Má v anamnéze transplantaci solidních orgánů.

12. Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let.

    Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny

13. Má těžkou přecitlivělost (≥3. stupeň) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
14. Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
15. Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
16. Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
17. Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
18. Má známou anamnézu hepatitidy B (definované jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známé aktivní infekce virem hepatitidy C (definované jako detekce HCV RNA).
19. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberkulóza).
20. má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele.
21. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
22. Je těhotná nebo kojí, nebo očekává početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby.