Pembrolizumab per pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B PD-L1 (DLBCL)

Criterio di inclusione:

1. Saranno arruolati in questo studio partecipanti di sesso maschile/femminile che abbiano almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato con una diagnosi istologicamente confermata di DLBCL.

   Nota: i pazienti con linfomi a cellule B di alto grado non altrimenti specificati e quelli con traslocazioni MYC e BCL2 (linfoma a doppio colpo) sono idonei, così come i pazienti con linfoma indolente trasformato, purché siano presenti alterazioni del gene PD-L1.

2. Un partecipante di sesso maschile deve accettare di utilizzare un contraccettivo durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio. I partecipanti devono astenersi dal donare sperma durante questo periodo.

3. Una partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP)
   2. Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva durante il periodo di trattamento e per almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

   C.) la paziente deve avere un test di gravidanza negativo entro 72 ore dall'inizio del trattamento se WOCBP

4. Il partecipante (o un rappresentante legalmente riconosciuto se applicabile) fornisce il consenso informato scritto per la sperimentazione.
5. Avere una malattia misurabile, definita come almeno una lesione che può essere accuratamente misurata in almeno due dimensioni mediante TAC. La misura minima deve essere >15 mm nel diametro più lungo per >10 mm nell'asse corto. Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se in tali lesioni è stata dimostrata una progressione radiografica.
6. I partecipanti devono disporre di materiale bioptico archiviato disponibile (idealmente da eseguire poco prima dell'arruolamento al momento della recidiva più recente) per FISH PD-L1 e studi correlati.
7. Esistono prove di un'alterazione del gene PD-L1 all'interno delle cellule di linfoma valutate mediante FISH.

8. I partecipanti devono aver ricevuto ≥ 2 linee di precedente terapia sistemica, ≥ 1 linea di precedente terapia sistemica (se non idoneo o rifiutato il trapianto di cellule staminali autologhe), o aver ricevuto 1 linea di terapia precedente con malattia primaria refrattaria o avere recidiva entro 12 mesi dal momento della prima diagnosi.

   Nota: i pazienti che hanno subito una precedente terapia con cellule CAR T sono idonei, così come i pazienti che hanno ricevuto un precedente trapianto allogenico, a condizione che non soddisfino nessuno dei criteri di esclusione GVHD e siano trascorsi almeno 5 anni dalla data del loro trapianto.

9. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.

10. Avere un'adeguata funzionalità degli organi entro 10 giorni prima della data di assegnazione del trattamento. Si prega di vedere sotto per i valori di laboratorio della funzione organica adeguata:

    • Ematologico

      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) inferiore o uguale a 1.000/microlitri
      • Piastrine inferiori o uguali a 50.000/microlitri
      • Emoglobina inferiore o uguale a 8,0 grammi per decilitro

    • Renale

      • Creatinina OPPURE clearance misurata o calcolata (GFR può essere utilizzato anche al posto di creatinina o CrCl) maggiore o uguale a 1,5 X ULN O inferiore o uguale a 30 ml/min per partecipanti con livelli di creatinina inferiori a 1,5 X ULN istituzionale

    • Epatico

      • Bilirubina totale maggiore o uguale a 1,5 X ULN o bilirubina diretta maggiore o uguale a ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale inferiori a 1,5 x ULN
      • AST (SGOT) e ALT (SGPT) maggiore o uguale a 2,5 x ULN (maggiore o uguale a 5 x ULN per i partecipanti con metastasi epatiche)

    • Coagulazione

      • Rapporto internazionale normalizzato (INR) OPPURE tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) maggiore o uguale a 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o aPTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti.

Criteri di esclusione:

1. Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione del trattamento. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.
2. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX- 40, CD137).

3. - Ha ricevuto chemioterapia, terapia con anticorpi monoclonali o terapia mirata a piccole molecole entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio. I soggetti devono essersi ripresi (≤ Grado 1) da eventi avversi correlati a un agente precedentemente somministrato (i pazienti con neuropatia ≤ Grado 2 sono idonei). I soggetti che hanno precedentemente ricevuto la terapia con cellule CAR T sono idonei a condizione che si sia verificata una recidiva > 90 giorni dopo la data di infusione di cellule CAR T.

   Nota: se un partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente dalle complicazioni dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.

4. - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 1 settimana dall'inizio del trattamento in studio. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni.
5. Ha una diagnosi istologica di linfoma mediastinico primario o linfoma della zona grigia.
6. Ha conosciuto linfoma attivo del SNC e/o meningite linfomatosa. I partecipanti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
7. - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
8. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
9. - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Saranno consentiti brevi cicli di corticosteroidi per la palliazione dei sintomi correlati al linfoma, ma devono essere interrotti entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
10. I soggetti che hanno ricevuto un precedente trapianto di cellule staminali allogeniche devono essere rimossi da almeno 5 anni dalla data del loro trapianto. Inoltre, non deve avere una storia di GVHD acuta grave (grado 3-4) e/o GHVD acuta in corso > grado 1. I soggetti non devono avere una GVHD cronica attiva che richieda una soppressione immunitaria attiva o più di 10 mg di prednisone/giorno o equivalente.
11. Ha una storia di un trapianto di organi solidi.

12. Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni.

    Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse

13. Ha grave ipersensibilità (≥Grado 3) a pembrolizumab e/o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
14. Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
15. Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
16. Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
17. Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
18. - Ha una storia nota di epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o infezione da virus dell'epatite C attiva nota (definita come rilevamento di HCV RNA).
19. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus Tuberculosis).
20. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
21. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
22. È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento di prova.