Brivanib alaninát v léčbě pacientek s recidivujícím nebo přetrvávajícím karcinomem endometria

Kritéria pro zařazení:

• Pacientky musí mít recidivující nebo přetrvávající karcinom endometria, který je refrakterní na kurativní terapii nebo zavedenou léčbu; je nutné histologické potvrzení původního primárního nádoru

  • Vhodné jsou pacientky s následujícími typy histologických epiteliálních buněk: endometrioidní adenokarcinom, serózní adenokarcinom, nediferencovaný karcinom, adenokarcinom z jasných buněk, smíšený epiteliální karcinom, adenokarcinom jinak nespecifikovaný (N.O.S.), mucinózní adenokarcinom, spinocelulární karcinom a přechodný karcinom
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění; měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší rozměr, který má být zaznamenán); každá léze musí být >= 20 mm při měření konvenčními technikami, včetně palpace, prostého rentgenu, počítačové tomografie (CT) a zobrazování magnetickou rezonancí (MRI), nebo >= 10 mm při měření spirálním CT
• Pacienti musí mít alespoň jeden cíl léze? k použití k hodnocení odezvy na tento protokol, jak je definováno v kritériích hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST); nádory v dříve ozářeném poli budou označeny jako "necílové?" léze, pokud není zdokumentována progrese nebo není provedena biopsie k potvrzení přetrvávání alespoň 90 dní po dokončení radiační terapie
• Pacientky nesmějí mít nárok na protokol vyšší priority Gynecologic Oncology Group (GOG), pokud takový existuje; obecně by to znamenalo jakýkoli aktivní protokol GOG fáze III nebo protokol vzácných nádorů pro stejnou populaci pacientů
• Pacienti, kteří dostali jeden předchozí režim, musí mít výkonnostní stav GOG 0, 1 nebo 2; pacienti, kteří dostali dva předchozí režimy, musí mít výkonnostní stav GOG 0 nebo 1
• Zotavení z účinků nedávné operace, radioterapie nebo chemoterapie
• Pacienti by neměli mít aktivní infekci vyžadující antibiotika (s výjimkou nekomplikované infekce močových cest [UTI])
• Jakákoli hormonální terapie zaměřená na maligní nádor musí být ukončena nejméně jeden týden před registrací
• Jakákoli jiná předchozí léčba zaměřená na maligní nádor, včetně imunologických přípravků, musí být přerušena nejméně tři týdny před registrací
• Pacientky musely mít jeden předchozí chemoterapeutický režim pro léčbu karcinomu endometria; chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátorem bude počítána jako systémový chemoterapeutický režim

• Pacientkám je povoleno, ale nevyžaduje se, aby dostávaly jeden další cytotoxický režim pro léčbu recidivujícího nebo přetrvávajícího onemocnění endometria podle následující definice:

  • Cytotoxické režimy zahrnují jakékoli činidlo, které se zaměřuje na genetický a/nebo mitotický aparát dělících se buněk, což vede k toxicitě omezující dávku na kostní dřeň a/nebo sliznici trávicího traktu
  • Poznámka: Pacientkám v této necytotoxické studii je povoleno podstoupit jeden další režim cytotoxické chemoterapie pro léčbu rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění endometria, jak je definováno výše; pacientům se však doporučuje, aby se zapsali do necytotoxických studií druhé linie před podáním další cytotoxické léčby
• Pacientky NESMÍ podstoupit žádnou necytotoxickou terapii pro léčbu karcinomu endometria s výjimkou hormonální terapie
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) vyšší nebo roven 1 500/mcl, ekvivalentní Common Terminology Criteria (CTCAE v3.0) stupeň 1
• Krevní destičky větší nebo rovné 100 000/mcl
• Hemoglobin > 9 g/dl
• Kreatinin nižší nebo roven 1,5násobku ústavní horní hranice normálu (ULN), CTCAE v3.0 stupeň 1
• Analýza moči musí být vyhodnocena na začátku a proteinurie musí být menší nebo rovna 3+ pomocí měrky (CTCAE v3.0 stupeň 2 nebo nižší); je-li močová proužek > 3+, lze provést 24hodinovou hladinu proteinu, jak je klinicky indikováno zkoušejícím; hladina bílkovin za 24 hodin musí být nižší nebo rovna 3,5 g/24 hodin (CTCAE v3.0 stupeň 2 nebo nižší)
• Bilirubin nižší nebo roven 1,5 x ULN (CTCAE v3.0 stupeň 1)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) nižší nebo rovna 2,5 x ULN (CTCAE v3.0 stupeň 1)
• Alkalická fosfatáza nižší nebo rovna 2,5 x ULN (CTCAE v3.0 stupeň 1)
• Albumin vyšší nebo rovný 2,5 g/dl
• Neuropatie (senzorická a motorická) menší nebo rovna CTCAE v3.0 stupeň 1
• protrombinový čas (PT) takový, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je < 1,5 x ULN; pacienti léčení warfarinem jsou ze studie vyloučeni, je povolena antikoagulace nízkomolekulárním heparinem
• Pacienti musí podepsat schválený informovaný souhlas a povolení povolující zveřejnění osobních zdravotních informací
• Pacienti musí splňovat předvstupní požadavky
• U pacientek ve fertilním věku musí být 48 hodin před vstupem do studie proveden negativní těhotenský test v séru a musí během studie a alespoň 3 měsíce po ukončení poslední léčby brivanibem používat účinnou formu antikoncepce.
• Všichni pacienti musí mít před vstupem do studie dokončený základní elektrokardiogram; základní elektrokardiogram (EKG) by měl být opakován, pokud se zjistí, že korigovaný QT interval (QTc) je > 450 msec; QTc NESMÍ být > 450 ms na obou EKG provedených během stejné návštěvy

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili předchozí léčbu brivanibem nebo antivaskulární, anti-PDGFR (receptor růstového faktoru odvozeného z krevních destiček) nebo anti-FGFR (receptor fibroblastového růstového faktoru)
• Pacienti s anamnézou jiných invazivních malignit, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže a dalších specifických malignit, jak je uvedeno níže, jsou vyloučeni, pokud existují důkazy o přítomnosti jiné malignity během posledních tří let; pacienti jsou také vyloučeni, pokud jejich předchozí léčba rakoviny kontraindikuje tuto protokolární terapii
• Pacientky, které v posledních třech letech podstoupily radioterapii jakékoli části břišní dutiny nebo pánve JINÉ NEŽ pro léčbu karcinomu endometria, jsou vyloučeny; předchozí ozařování pro lokalizovaný karcinom prsu, hlavy a krku nebo kůže je povoleno za předpokladu, že bylo dokončeno více než tři roky před registrací a pacient zůstává bez recidivujícího nebo metastatického onemocnění
• Pacientky, které v posledních třech letech podstoupily předchozí chemoterapii pro jakýkoli nádor břicha nebo pánve, NEŽ pro léčbu karcinomu endometria, jsou vyloučeny; pacientky mohly dříve dostávat adjuvantní chemoterapii pro lokalizovaný karcinom prsu za předpokladu, že byla dokončena více než tři roky před registrací a že pacientka zůstává bez rekurentního nebo metastatického onemocnění
• Pacienti, kteří jsou na chronické protidestičkové léčbě (aspirin > 300 mg/den nebo klopidogrel vyšší nebo rovný 75 mg/den)
• Pacienti s gastrointestinálním krvácením nebo jakýmkoli jiným krvácením/krvácející příhodou CTCAE stupeň >= 3 během 30 dnů před vstupem do studie
• Pacienti s anamnézou špatného hojení ran, nehojících se vředů nebo zlomenin kostí během posledních 3 měsíců

• Pacienti s nekontrolovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním, včetně:

  • Infarkt myokardu do 12 měsíců
  • Nekontrolovaná angina pectoris do 12 měsíců
  • Městnavé srdeční selhání třídy III-IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • Nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [TK] > 150 nebo diastolický TK > 100 mmHg po dobu 24 hodin) navzdory optimalizované antihypertenzní léčbě; TK musí být při screeningu nižší než 150/100 mmHg; jedinci s anamnézou hypertenze, kteří jsou léčeni blokátory kalciových kanálů, které jsou inhibitory cytochromu P450 rodiny 3, podrodiny A, polypeptidu 4 (CYP3A4), by měli být před vstupem do studie změněni na alternativní antihypertenzní léčbu
  • Anamnéza cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky (TIA) nebo jiné ischemické příhody centrálního nervového systému (CNS).
  • Srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu jinou než betablokátory nebo digoxin
  • Pacienti musí mít před léčbou vyšetření ejekční frakce levé komory (LVEF) a musí mít ejekční frakci > 50 %
  • Pacienti s chlopenním onemocněním >= CTCAE stupeň2
• Pacienti se závažnou nekontrolovanou zdravotní poruchou nebo aktivní infekcí, která by narušila schopnost subjektu přijímat protokolární terapii nebo jejichž kontrola může být ohrožena komplikacemi této terapie
• Preexistující abnormalita štítné žlázy s funkcí štítné žlázy, kterou nelze pomocí léků udržet v normálním rozmezí
• Pacienti s hyponatrémií (sodík < 130 mEq/l)
• Pacienti s aktivním/známým virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C
• Pacienti se známými metastázami v mozku
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
• Pacienti s neschopností polykat tablety nebo neléčeným malabsorpčním syndromem
• Výchozí hladina draslíku v séru < 3,5 mmol/l (suplementace draslíkem může být podána k obnovení hladiny draslíku v séru nad tuto hladinu před vstupní studií)
• Pacienti s terapeutickou antikoagulací warfarinem budou vyloučeni; pacientům převedeným na antikoagulační léčbu heparinovou sloučeninou bude povoleno za předpokladu, že pacient? PT je takový, že mezinárodní normalizovaný poměr (INR) je =< 1,5 x ULN