Brivanib alaninato en el tratamiento de pacientes con cáncer de endometrio recurrente o persistente

Criterios de inclusión:

• Las pacientes deben tener carcinoma endometrial recurrente o persistente, que sea refractario a la terapia curativa o tratamientos establecidos; se requiere confirmación histológica del tumor primario original

  • Los pacientes con los siguientes tipos histológicos de células epiteliales son elegibles: adenocarcinoma endometrioide, adenocarcinoma seroso, carcinoma indiferenciado, adenocarcinoma de células claras, carcinoma epitelial mixto, adenocarcinoma no especificado (N.O.S.), adenocarcinoma mucinoso, carcinoma de células escamosas y de células de transición
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible; la enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (dimensión más larga a registrar); cada lesión debe ser >= 20 mm cuando se mide mediante técnicas convencionales, incluida la palpación, la radiografía simple, la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética nuclear (RMN), o >= 10 mm cuando se mide mediante TC helicoidal
• Los pacientes deben tener al menos un ?objetivo ¿lesión? para ser utilizado para evaluar la respuesta en este protocolo según lo definido por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST); los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como ?no objetivo? lesiones a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia
• Los pacientes no deben ser elegibles para un protocolo de Gynecologic Oncology Group (GOG) de mayor prioridad, si existe; en general, esto se referiría a cualquier protocolo activo GOG Fase III o Tumor Raro para la misma población de pacientes
• Los pacientes que han recibido un régimen anterior deben tener un estado funcional GOG de 0, 1 o 2; los pacientes que han recibido dos regímenes anteriores deben tener un estado funcional GOG de 0 o 1
• Recuperación de los efectos de una cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes
• Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera antibióticos (con la excepción de una infección del tracto urinario [ITU] no complicada)
• Cualquier terapia hormonal dirigida al tumor maligno debe suspenderse al menos una semana antes del registro.
• Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluidos los agentes inmunológicos, debe suspenderse al menos tres semanas antes del registro.
• Los pacientes deben haber tenido un régimen quimioterapéutico previo para el manejo del carcinoma endometrial; la quimioterapia administrada junto con la radiación primaria como radiosensibilizador se contará como un régimen de quimioterapia sistémica

• Las pacientes pueden recibir, pero no están obligadas a recibir, un régimen citotóxico adicional para el tratamiento de la enfermedad endometrial recurrente o persistente de acuerdo con la siguiente definición:

  • Los regímenes citotóxicos incluyen cualquier agente que se dirija al aparato genético y/o mitótico de las células en división, lo que resulta en una toxicidad limitante de la dosis para la médula ósea y/o la mucosa gastrointestinal.
  • Nota: a las pacientes de este estudio no citotóxico se les permite recibir un régimen de quimioterapia citotóxica adicional para el tratamiento de la enfermedad endometrial persistente o recurrente, como se definió anteriormente; sin embargo, se alienta a los pacientes a inscribirse en estudios no citotóxicos de segunda línea antes de recibir terapia citotóxica adicional.
• Los pacientes NO deben haber recibido ninguna terapia no citotóxica para el tratamiento del cáncer de endometrio, a excepción de la terapia hormonal.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) superior o igual a 1500/mcl, equivalente a Common Terminology Criteria (CTCAE v3.0) grado 1
• Plaquetas mayor o igual a 100.000/mcl
• Hemoglobina > 9 g/dl
• Creatinina menor o igual a 1,5 x límite superior normal institucional (ULN), CTCAE v3.0 grado 1
• El análisis de orina debe evaluarse al inicio y la proteinuria debe ser menor o igual a 3+ por tira reactiva (CTCAE v3.0 grado 2 o menos); si la tira reactiva de orina es > 3+, se puede realizar un nivel de proteína de 24 horas, según lo indique clínicamente el investigador; el nivel de proteína de 24 horas debe ser menor o igual a 3,5 g/24 horas (CTCAE v3.0 grado 2 o menos)
• Bilirrubina menor o igual a 1,5 x LSN (CTCAE v3.0 grado 1)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa sérica de glutamato piruvato [SGPT]) inferior o igual a 2,5 x ULN (CTCAE v3.0 grado 1)
• Fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 x LSN (CTCAE v3.0 grado 1)
• Albúmina mayor o igual a 2,5 g/dl
• Neuropatía (sensorial y motora) menor o igual a CTCAE v3.0 grado 1
• tiempo de protrombina (PT) tal que el índice internacional normalizado (INR) sea < 1,5 x LSN; los pacientes tratados con warfarina terapéutica están excluidos del ensayo, se permite la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular
• Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
• Los pacientes deben cumplir con los requisitos previos al ingreso.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada 48 horas antes del ingreso al estudio y practicar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante al menos 3 meses después de recibir el tratamiento final de brivanib.
• Todos los pacientes deben tener un electrocardiograma de referencia completado antes de ingresar al estudio; se debe repetir el electrocardiograma (ECG) de referencia si se encuentra que el intervalo QT corregido (QTc) es > 450 mseg; QTc NO debe ser > 450 mseg en ambos ECG realizados durante la misma visita

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con brivanib o tratamiento antivascular, anti-PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) o anti-FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos)
• Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción de cáncer de piel no melanoma y otras neoplasias malignas específicas como se indica a continuación, se excluyen si hay evidencia de que la otra neoplasia maligna estuvo presente en los últimos tres años; los pacientes también están excluidos si su tratamiento previo contra el cáncer contraindica esta terapia de protocolo
• Quedan excluidas las pacientes que hayan recibido radioterapia previa en cualquier parte de la cavidad abdominal o de la pelvis QUE NO SEA para el tratamiento del cáncer de endometrio en los últimos tres años; Se permite la radiación previa para el cáncer localizado de mama, cabeza y cuello o piel, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro y el paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.
• Se excluyen las pacientes que hayan recibido quimioterapia previa por cualquier tumor abdominal o pélvico DISTINTO del tratamiento del cáncer de endometrio en los últimos tres años; los pacientes pueden haber recibido quimioterapia adyuvante previa para el cáncer de mama localizado, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro, y que el paciente permanezca libre de enfermedad recurrente o metastásica
• Pacientes que requieren terapia antiplaquetaria crónica (aspirina > 300 mg/día o clopidogrel mayor o igual a 75 mg/día)
• Pacientes con hemorragia gastrointestinal o cualquier otra hemorragia/evento hemorrágico grado CTCAE >= 3 en los 30 días anteriores al ingreso al estudio
• Pacientes con antecedentes de mala cicatrización de heridas, úlceras que no cicatrizan o fracturas óseas en los últimos 3 meses

• Pacientes con enfermedades cardiovasculares significativas o no controladas que incluyen:

  • Infarto de miocardio dentro de los 12 meses
  • Angina no controlada dentro de los 12 meses
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] > 150 o PA diastólica > 100 mmHg durante 24 horas) a pesar de la terapia antihipertensiva optimizada; La PA debe estar por debajo de 150/100 mmHg en la selección; los sujetos con antecedentes de hipertensión que están recibiendo tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio que son inhibidores del polipéptido 4 (CYP3A4) de la familia 3, subfamilia A del citocromo P450 deben cambiar a un medicamento antihipertensivo alternativo antes de ingresar al estudio
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT) u otro evento isquémico del sistema nervioso central (SNC)
  • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
  • Los pacientes deben someterse a una prueba de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) antes de la terapia y tener una fracción de eyección > 50 %
  • Pacientes con cardiopatía valvular >= grado CTCAE2
• Pacientes con un trastorno médico grave no controlado o una infección activa que afectaría la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o cuyo control podría verse comprometido por las complicaciones de esta terapia.
• Anomalía tiroidea preexistente con función tiroidea que no se puede mantener en el rango normal con medicamentos
• Pacientes con hiponatremia (sodio < 130 mEq/L)
• Pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) activo/conocido, hepatitis B o hepatitis C
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas
• Pacientes que están embarazadas o amamantando
• Pacientes con incapacidad para tragar comprimidos o síndrome de malabsorción no tratado
• Potasio sérico inicial < 3,5 mmol/L (se pueden administrar suplementos de potasio para restaurar el potasio sérico por encima de este nivel antes del estudio de ingreso)
• Se excluirán los pacientes con anticoagulación terapéutica con warfarina; Se permitirán pacientes convertidos a anticoagulación con un compuesto de heparina siempre que el paciente PT es tal que la relación normalizada internacional (INR) es =< 1.5 x ULN