Regulační lymfocyty u pacientů léčených specifickou imunoterapií
Regulační lymfocyty (Treg) v modulaci alergického zánětu u pacientů léčených specifickou imunoterapií.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Alergie představuje celosvětově významný problém, a proto je účinná léčba zásadní pro snížení závažnosti symptomů, aktivity pacientů a kvality života, jakož i pro snížení přímých a nepřímých nákladů onemocnění. Specifická alergenová imunoterapie (SIT) je potenciálně kurativní a specifická metoda léčby alergických onemocnění, zejména intermitentní alergické rýmy. Specifická subkutánní imunoterapie navozuje periferní toleranci a potlačuje zánět ve tkáni. Na periferii je necitlivost efektorových T buněk na antigeny zprostředkována hlavně alergen specifickými regulačními T buňkami. Regulační T buňky indukované periferně zahrnují IL-10 produkující regulační T buňky typu 1 (Tr1) a podskupinu regulačních T buněk vznikajících in vitro z CD4+CD25- a in vivo z periferních paměťových T buněk, zatímco přirozeně se vyskytující Tregs (nTregs) pocházejí z brzlíku a představují asi 5 % periferních CD4 T buněk a konstitutivně exprimují vysoké hladiny vysokoafinitního IL-2 receptoru (CD25hi). Koexprimují Forkhead Box Protein P3 (Foxp3), glukokortikoidy indukovaný receptor tumor nekrotizujícího faktoru (GITR), cytotoxický T lymfocytový asociovaný antigen (CTLA-4) a vykazují nízkou expresi alfa řetězce IL-7 receptoru. Přestože klinické a imunologické výsledky SIT, které jsou spojeny s funkcemi regulačních T buněk, byly důkladně studovány, je málo známo o molekulárních mechanismech, které jsou klíčové pro aktivaci a funkci nTregs v průběhu SIT. Vzhledem k tomu, že histamin je klíčovým mediátorem alergie, který uplatňuje svůj účinek prostřednictvím 4 typů histaminových receptorů, rozhodli jsme se prozkoumat expresi receptoru histaminu 2, který má silné imunomodulační vlastnosti, v regulačních lymfocytech u pacientů léčených SIT. Kromě toho, protože aktivace receptoru T buněk je nezbytná pro aktivaci T efektorových lymfocytů, chtěli jsme zkontrolovat expresi proteinu spojeného s řetězcem zeta (ZAP70), který tvoří linker mezi TCR a nižšími úrovněmi intracelulární downstream signální transdukce, v regulačních T buňkách v kurz SIT.
Toto je 3letá prospektivní, placebem kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie travní SIT. 41 pacientů se sezónní alergickou rýmou bylo randomizováno k léčbě SIT (n = 21) nebo placeba (n = 20) a 15 zdravých bylo zahrnuto jako kontrola. Primární a sekundární výsledky byly hodnoceny na začátku a během léčebného období – před začátkem pylové sezóny, na vrcholu pylové sezóny a po jejím skončení. Výsledky byly porovnány mezi rokem léčby a výchozí linií a mezi skupiny léčené SIT, placebo a zdravá kontrola.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Lodz, Polsko, 90-153
- Department of Pneumonology and Allergy, Medical University of Lodz
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
- sezónní alergická rýma s alergickou konjunktivitidou nebo bez ní
- senzibilizace na alergeny travních pylů (potvrzeno kožními prick testy, spojivkovým provokačním testem, specifickým IgE)
- příznaky alergické rýmy s konjunktivitidou nebo bez ní po dobu nejméně 2 let před studií
Kritéria vyloučení:
- senzibilizace na alergeny, které by mohly interferovat s travním pylem
- astma
- cystická fibróza
- syndrom ciliární dysmotility
- bronchiektázie
- kouření
- tuberkulóza
- neoplastické onemocnění
- chronická sinusitida a nosní polypy
- systémová léčba glukokortikosteroidy
- léčba imunoterapií v minulosti
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Základní věda
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Paralelní přiřazení
- Maskování: Trojnásobný
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Komparátor placeba: placebo
20 pacientů s intermitentní alergickou rýmou senzibilizovaných na alergeny travních pylů
|
placebo podávané se stejným schématem a dávkami jako specifická subkutánní imunoterapie
|
|
Aktivní komparátor: Specifická subkutánní imunoterapie
21 symptomatických pacientů s intermitentní alergickou rýmou senzibilizovaných na alergeny travních pylů
|
komerčně dostupný alergoid travních pylů (100 %), koncentrace A (1000 TU/ml, terapeutické jednotky/ml) koncentrace B (10 000 TU/ml). Pacientům byly podávány subkutánní injekce s počáteční dávkou 0,1 ml (koncentrace A) byla jednou zvýšena 7 (+7) dnů do dosažení nejvyšší tolerované dávky (0,6, koncentrace B) a SIT pokračovalo injekcemi jednou za 4 - 6 týdnů až do dvou let.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
počet regulačních T lymfocytů (nTregs)
Časové okno: Změna z výchozího roku na 2. rok imunoterapie.
|
Počty regulačních T buněk (nTregs) ve výchozím roce jak 6 týdnů před začátkem pylové sezóny, tak na vrcholu pylové sezóny a 6 týdnů po ukončení pylové sezóny a ve 2. roce imunoterapie, obojí 6 týdnů před začátek pylové sezóny, na vrcholu pylové sezóny a 6 týdnů po ukončení pylové sezóny.
|
Změna z výchozího roku na 2. rok imunoterapie.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Exprese proteinu spojeného s řetězcem zeta (ZAp70) v regulačních lymfocytech (nTregs)
Časové okno: Změna z výchozího roku na 2. rok imunoterapie
|
Exprese proteinu spojeného s řetězcem zeta (ZAP70) v regulačních T buňkách (nTregs) ve výchozím roce jak 6 týdnů před začátkem pylové sezóny, tak na vrcholu pylové sezóny a 6 týdnů po ukončení pylové sezóny a ve 2. rok imunoterapie jak 6 týdnů před začátkem pylové sezóny, tak na vrcholu pylové sezóny a 6 týdnů po ukončení pylové sezóny.
|
Změna z výchozího roku na 2. rok imunoterapie
|
|
Exprese histaminového H2 receptoru v regulačních lymfocytech (NTregs)
Časové okno: Změna z výchozího roku na druhý rok imunoterapie
|
Exprese histaminového H2 receptoru v regulačních T buňkách (nTregs) ve výchozím roce jak 6 týdnů před začátkem pylové sezóny, tak na vrcholu pylové sezóny a 6 týdnů po ukončení pylové sezóny a ve 2. roce imunoterapie obojí 6 týdnů před začátkem pylové sezóny, na vrcholu pylové sezóny a 6 týdnů po ukončení pylové sezóny.
|
Změna z výchozího roku na druhý rok imunoterapie
|
|
Skóre příznaků rinokonjunktivitidy
Časové okno: Změna z výchozího roku na druhý rok imunoterapie
|
Změna skóre symptomů rinokonjunktivitidy od výchozího roku do 2. roku imunoterapie
|
Změna z výchozího roku na druhý rok imunoterapie
|
|
Nosní eozinofilie
Časové okno: Změna z výchozího roku na 2. rok imunoterapie
|
Počty eozinofilů ve výplachu nosu během výchozího roku jak 6 týdnů před začátkem pylové sezóny, tak na vrcholu pylové sezóny a 6 týdnů po ukončení pylové sezóny a ve 2. roce imunoterapie obě 6 týdnů před začátkem pylové sezóny, na vrcholu pylové sezóny a 6 týdnů po ukončení pylové sezóny.
|
Změna z výchozího roku na 2. rok imunoterapie
|
|
Koncentrace oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu
Časové okno: Změna z výchozího roku na 2. rok imunoterapie
|
Koncentrace oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu během základního roku jak 6 týdnů před začátkem pylové sezóny, tak na vrcholu pylové sezóny a 6 týdnů po ukončení pylové sezóny a ve 2. roce imunoterapie obě 6 týdnů před začátek pylové sezóny, na vrcholu pylové sezóny a 6 týdnů po ukončení pylové sezóny.
|
Změna z výchozího roku na 2. rok imunoterapie
|
|
Spotřeba záchranných léků
Časové okno: Změna z výchozího roku na druhý rok imunoterapie
|
Srovnání příjmu záchranné medikace během výchozího roku a během léčby
|
Změna z výchozího roku na druhý rok imunoterapie
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Vyšetřovatelé
- Studijní židle: Paweł Górski, Prof, MD, PhD, Department of Pneumonology and Allergy, Medical University of Lodz, Poland
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Hori S, Nomura T, Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3. Science. 2003 Feb 14;299(5609):1057-61. doi: 10.1126/science.1079490. Epub 2003 Jan 9.
- Fontenot JD, Gavin MA, Rudensky AY. Foxp3 programs the development and function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Nat Immunol. 2003 Apr;4(4):330-6. doi: 10.1038/ni904. Epub 2003 Mar 3.
- Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory t cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Annu Rev Immunol. 2004;22:531-62. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141122.
- Dieckmann D, Bruett CH, Ploettner H, Lutz MB, Schuler G. Human CD4(+)CD25(+) regulatory, contact-dependent T cells induce interleukin 10-producing, contact-independent type 1-like regulatory T cells [corrected]. J Exp Med. 2002 Jul 15;196(2):247-53. doi: 10.1084/jem.20020642. Erratum In: J Exp Med 2002 Aug 19;196(4):559. J Exp Med 2002 Sep 16;196(6):867.
- Baecher-Allan C, Viglietta V, Hafler DA. Human CD4+CD25+ regulatory T cells. Semin Immunol. 2004 Apr;16(2):89-98. doi: 10.1016/j.smim.2003.12.005.
- Cao D, Malmstrom V, Baecher-Allan C, Hafler D, Klareskog L, Trollmo C. Isolation and functional characterization of regulatory CD25brightCD4+ T cells from the target organ of patients with rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2003 Jan;33(1):215-23. doi: 10.1002/immu.200390024.
- Jordan MS, Riley MP, von Boehmer H, Caton AJ. Anergy and suppression regulate CD4(+) T cell responses to a self peptide. Eur J Immunol. 2000 Jan;30(1):136-44. doi: 10.1002/1521-4141(200001)30:13.0.CO;2-0.
- Apostolou I, Sarukhan A, Klein L, von Boehmer H. Origin of regulatory T cells with known specificity for antigen. Nat Immunol. 2002 Aug;3(8):756-63. doi: 10.1038/ni816. Epub 2002 Jul 1.
- Shevach EM. CD4+ CD25+ suppressor T cells: more questions than answers. Nat Rev Immunol. 2002 Jun;2(6):389-400. doi: 10.1038/nri821.
- Thornton AM, Shevach EM. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production. J Exp Med. 1998 Jul 20;188(2):287-96. doi: 10.1084/jem.188.2.287.
- Fontenot JD, Rasmussen JP, Williams LM, Dooley JL, Farr AG, Rudensky AY. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor foxp3. Immunity. 2005 Mar;22(3):329-41. doi: 10.1016/j.immuni.2005.01.016.
- Jutel M, Akdis M, Blaser K, Akdis CA. Mechanisms of allergen specific immunotherapy--T-cell tolerance and more. Allergy. 2006 Jul;61(7):796-807. doi: 10.1111/j.1398-9995.2006.01175.x.
- Jutel M, Watanabe T, Klunker S, Akdis M, Thomet OA, Malolepszy J, Zak-Nejmark T, Koga R, Kobayashi T, Blaser K, Akdis CA. Histamine regulates T-cell and antibody responses by differential expression of H1 and H2 receptors. Nature. 2001 Sep 27;413(6854):420-5. doi: 10.1038/35096564.
- Liu H, Rhodes M, Wiest DL, Vignali DA. On the dynamics of TCR:CD3 complex cell surface expression and downmodulation. Immunity. 2000 Nov;13(5):665-75. doi: 10.1016/s1074-7613(00)00066-2.
- Ciebiada M, Kasztalska K, Gorska-Ciebiada M, Gorski P. ZAP70 expression in regulatory T cells in allergic rhinitis: effect of immunotherapy. Clin Exp Allergy. 2013 Jul;43(7):752-61. doi: 10.1111/cea.12124.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Odhad)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Odhad)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- N 402 057 32/1788
- 1788/PO1/2007/32 (Jiné číslo grantu/financování: Ministry of Science and Higher Education)
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .