Účinnost, bezpečnost, snášenlivost, farmakodynamika a farmakokinetika perorálního podávání AIM-102 u pacientů s mírným až středně závažným alergickým astmatem

Kritéria pro zařazení:

Pro vstup do studie musí být splněno následující zahrnutí (část 1 – Screening):

• Muži a ženy ve věku ≥ 18 až ≤ 65 let.
• Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas s účastí ve studii v souladu s požadavky ICH GCP.
• Nekuřák nebo bývalý kuřák, definovaný bývalým kuřákem, je definován jako někdo, kdo úplně přestal kouřit po dobu nejméně 12 měsíců před návštěvou 1 této studie.
• Umět dodržovat studijní postupy.
• Celkový dobrý zdravotní stav bez klinicky významné lékařské anamnézy (viz také kritéria vyloučení níže).
• Fyzikální vyšetření a laboratorní výsledky v normálních rozmezích, pokud nejsou v rozmezích, musí být klinicky bezvýznamné do 28 dnů před podáním dávky.
• Dostupné pro sledování po dobu trvání studie (tj. až 10 týdnů, včetně screeningových a léčebných fází).
• Mírné až středně těžké, stabilní, alergické astma podle kritérií ATS (1)
• Anamnéza epizodických pískotů a dušnosti; FEV1 na začátku alespoň 70 % předpokládané hodnoty
• Muži souhlasí s tím, že budou používat vhodnou antikoncepci po celou dobu trvání studie a až jeden měsíc po podání léku.

KRITÉRIA PRO ZAČLENĚNÍ ŽENY:

• Všechny ženy musí mít negativní těhotenský test v séru ve dnech screeningu -5 až -1 (návštěva 5) a negativní těhotenský test v moči v den 1 každé léčebné fáze před podáním dávky (návštěvy 6 a 11).

• Pacientka musí splňovat jedno z následujících kritérií:

  • Žádný reprodukční potenciál, definovaný jako: menopauza po dobu alespoň dvou let nebo chirurgicky sterilní po dobu alespoň šesti měsíců (tj. prodělal hysterektomii, bilaterální ooforektomii nebo podvázání vejcovodů) NEBO
  • Účastník souhlasí s tím, že bude heterosexuálně neaktivní od Screeningové návštěvy 1 do jednoho měsíce po poslední dávce NEBO
  • Účastnice souhlasí s tím, že bude důsledně praktikovat adekvátní antikoncepci od Screeningové návštěvy 1 až do jednoho měsíce po poslední dávce jednou z následujících metod, při použití hormonální antikoncepce je nutné použít dvě metody: Antikoncepční pilulky (stabilní dávka po dobu nejméně 2 měsíců před podáním dávky v Den 1 (návštěva 6) nebo náplast Norplant nebo Provera, nitroděložní tělísko (IUD), kondom se spermicidem nebo diafragma (cervikální čepička) se spermicidem.

Kromě výše uvedených kritérií pro zařazení musí být pro vstup do fáze dávkování (část 2) splněna následující kritéria pro zařazení:

• Pozitivní metacholinová výzva (PC20 ≤ 16 mg/ml)
• Pozitivní kožní prick test na běžné letecké alergeny (včetně kočky, roztočů, trávy, pylu)
• Pozitivní alergenem indukovaná časná a pozdní bronchokonstrikce dýchacích cest

Kritéria vyloučení:

Pacient bude vyloučen, pokud platí jedna nebo více z následujících podmínek.

VÝJIMKY POUZE PRO ŽENY:

• Ženy, které jsou březí nebo kojící
• Ženy ve fertilním věku, které odmítají používat přijatelný antikoncepční režim po celou dobu trvání studie (od screeningové návštěvy do ukončení studie) a jeden měsíc po podání dávky

RELEVANTNÍ LÉKAŘSKÁ HISTORIE:

• Užívání jakýchkoli produktů obsahujících nikotin během 12 měsíců před screeningem nebo historie kouření > 10 let balení
• Zhoršení astmatu nebo infekce dýchacích cest během 6 týdnů před vstupem do studie

• Klinicky významné a relevantní abnormální nálezy v klinické anamnéze, fyzikálním vyšetření, EKG nebo laboratorních testech během screeningu, které by narušovaly cíle studie nebo které by podle názoru zkoušejícího bránily bezpečnému dokončení studie. Abnormální klinická anamnéza a/nebo nálezy mohou zahrnovat:

  • Přítomnost významného onemocnění trávicího traktu, jater nebo ledvin nebo jakékoli jiné stavy, o kterých je známo, že interferují s vstřebáváním, distribucí, metabolismem nebo vylučováním léků nebo o kterých je známo, že potencují nežádoucí účinky nebo k nim predisponují
  • Přítomnost významného kardiovaskulárního, plicního, hematologického, neurologického, psychiatrického, endokrinního, imunologického nebo dermatologického onemocnění
  • Přítomnost srdečního intervalu mimo rozsah (PR < 110 ms, PR > 200 ms, QRS < 60 ms, QRS > 110 ms a QTc > 440 ms) na screeningovém EKG nebo jiné klinicky významné abnormality EKG
  • Autoimunitní onemocnění nebo imunodeficience
  • Anamnéza klinicky významných hypotenzních epizod nebo příznaků mdloby, závratí nebo točení hlavy
  • Abnormální rentgen hrudníku buď během 1 roku nebo do 1 roku od screeningu
  • Současné akutní nebo chronické onemocnění (včetně infekce) nebo nedávné zotavení z akutního onemocnění, které by podle názoru výzkumníka mohlo změnit funkci imunitních buněk (například chřipka, nachlazení nebo jiná respirační infekce atd.)
  • Přítomnost transplantované tkáně nebo orgánu
  • Jakékoli známky malignity [aktivní a/nebo léčené] během předchozích pěti let nebo malignity, která se pravděpodobně bude opakovat během období studie
  • Diabetes mellitus (typ I nebo II) v anamnéze
  • Onemocnění štítné žlázy (včetně tyreoidektomie), vyžadující léčbu během posledních 12 měsíců
  • Astma, které je nestabilní nebo vyžaduje urgentní/neodkladnou péči, hospitalizaci nebo intubaci během posledních dvou let nebo které vyžaduje použití perorálních nebo intravenózních kortikosteroidů
  • Poruchy krvácení (např. nedostatek faktoru, koagulopatie nebo porucha krevních destiček vyžadující zvláštní opatření)
  • Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 12 měsíců před podáním studijní léčby, NEBO menší chirurgický zákrok během jednoho měsíce před podáním studijní léčby nebo očekávání potřeby jakéhokoli chirurgického zákroku v průběhu studie
  • Jakékoli jiné významné doprovodné onemocnění nebo zranění, které by narušovalo účast pacienta ve studii
  • Jakékoli klinicky významné onemocnění v předchozích 28 dnech před prvním dnem podávání v některé z léčebných fází této studie
  • Užívání jakýchkoli léků modifikujících enzymy, včetně silných inhibitorů enzymů cytochromu P450 (CYP) (jako je cimetidin, fluoxetin, chinidin, erythromycin, ciprofloxacin, flukonazol, ketokonazol, diltiazem a antivirotik proti HIV) a silných induktorů enzymů CYP (jako jsou barbituráty karbamazepin, glukokortikoidy, fenytoin, rifampin a třezalka tečkovaná), v předchozích 30 dnech před dnem 1 této studie
  • Historie zneužívání drog včetně marihuany, PCP, kokainu, cracku, LSD nebo jiných identifikovaných pouličních drog
  • Pozitivní výsledky testů HIV, HbsAg nebo anti-HCV při screeningu
  • Plicní onemocnění jiné než mírné až středně těžké alergické astma
  • Doprovodné onemocnění nebo stav, který by mohl narušovat provádění studie nebo jehož léčba by mohla narušovat provádění studie, nebo které by podle názoru zkoušejícího představovaly pro pacienta v této studii nepřijatelné riziko, včetně, ale bez omezení, rakoviny, alkoholismu, drogové závislosti nebo zneužívání nebo psychiatrických onemocnění
  • Nedávná (méně než 1 rok) historie závislosti na alkoholu
• Jakýkoli jiný zdravotní, sociální nebo geografický faktor, kvůli kterému by bylo nepravděpodobné, že by pacient dodržel studijní postupy (např. historie nesouladu)

ZAKÁZANÉ POUŽÍVÁNÍ LÉKŮ

• Systémová imunosupresivní nebo cytotoxická léková terapie (systémové kortikosteroidy, cyklofosfamid, metotrexát, cyklosporin, azathioprin atd.) užívaná během dvou měsíců před podáním studijní léčby. Kortikosteroidní nosní sprej (např. pro alergickou rýmu) nebo inhalační kortikosteroidy musí být před randomizací vymyty 30 dní (návštěva 6)
• Významná anamnéza drogové závislosti nebo zneužívání alkoholu (> 3 jednotky alkoholu denně, nadměrný příjem alkoholu, akutní nebo chronický)
• Použití jakékoli zkoumané terapie nebo účast v jiné klinické studii během 30 dnů před podáním studovaného léčiva
• Použití nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID) do 48 hodin po podání nebo aspirinu do sedmi dnů po podání a kdykoli během léčebných fází
• Dlouhodobě užíváte jakýkoli jiný lék k léčbě alergického onemocnění plic kromě krátkodobě působících ß2-agonistů nebo ipratropiumbromidu
• Užívání produktů nebo léků obsahujících kofein po dobu 12 hodin nebo alkoholu nebo volně prodejných léků včetně léků na nachlazení a alergii po dobu 48 hodin nebo inhalačních bronchodilatancií po dobu 8 hodin před metacholinem a alergenem