Rekombinantní albuminový fúzní protein sEphB4-HSA v léčbě pacientů s metastatickými nebo recidivujícími pevnými nádory

Kritéria pro zařazení:

• Pro rozšíření kohorta A: Pokročilý (metastazující nebo recidivující) patologicky prokázaný solidní nádor, který nereagoval na standardní terapii nebo progredoval po standardní terapii pokročilého onemocnění a/nebo u kterého není známa účinnost žádné standardní terapie. Vyžaduje se měřitelná nemoc.
• Pro rozšíření kohorta B: Pokročilý patologicky prokázaný mutant KRAS nemalobuněčný karcinom plic (skupina 1), karcinom slinivky břišní (skupina 2; dokumentace mutace KRAS není nutná), kolorektální karcinom mutantního KRAS (skupina 3), spinocelulární karcinom hlavy a krku (skupina 4) mezoteliom (skupina 5), ​​hepatocelulární rakovina (skupina 6) a biliární karcinom (skupina 7). Vyžaduje se měřitelná nemoc.
• V rámci informovaného souhlasu musí souhlasit s poskytnutím vzorků krve a nádorů pro molekulární koreláty, farmakokinetiku a farmakodynamiku. Pacienti v expanzní kohortě A musí mít nádorová místa, která jsou dostupná pro biopsii nádoru, a musí souhlasit s tím, že podstoupí biopsii před léčbou a po léčbě. Pacienti v kohortě B skupiny 3 a 4 musí mít nádorová místa, která jsou dostupná pro biopsii nádoru, a musí souhlasit s tím, že podstoupí biopsii před léčbou a po léčbě.
• Musí mít výkonnostní skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Předpokládaná délka života minimálně 12 týdnů
• Pacienti nebo jejich zákonní zástupci musí být schopni porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas
• Bílý krevní obraz (WBC) >= 3 000/μl
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500/μl
• Počet krevních destiček >= 100 000/μl (s výjimkou pacientů s hepatocelulárním karcinomem s portální hypertenzí, u kterých je povolen počet krevních destiček >= 70 000/μl)
• Sérový kreatinin = < 1,5 násobek horní hranice normy (ULN) pro referenční laboratoř
• Clearance kreatininu >= 60 (podle výpočtu Cockcroft-Gaultova vzorce
• Sérový bilirubin = < 1,5 mg/dl
• Hladiny aspartátaminotransferázy (AST) a alaninaminotransferázy (ALT) v séru =< 3X ULN pro referenční laboratoř (=< 5X ULN, pokud existuje důkaz o postižení jater maligním onemocněním)
• Obnoveni na stupeň 1 z účinků (vyjma alopecie) jakékoli předchozí terapie jejich malignit
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži s partnerkou WOCBP musí používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění po celou dobu studie a po dobu až 12 týdnů po poslední dávce hodnoceného přípravku tak, aby bylo riziko otěhotnění minimalizováno
• WOCBP musí mít negativní sérový test (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 72 hodin před zahájením studie léku
• Pacienti s infekcí hepatitidou B musí být na odpovídající antivirové léčbě

• Pro kohortu B, skupina 1: Nemalobuněčný karcinom plic:

  • Musí mít pokročilý nemalobuněčný karcinom plic s mutantním KRAS
  • Musí selhat minimálně jedna předchozí řada chemoterapie pro pokročilé onemocnění

• Pro kohortu B, skupina 2: Rakovina pankreatu:

  • Musí selhat minimálně jedna předchozí linie terapie pokročilého onemocnění

• Pro kohortu B, skupina 3: Kolorektální karcinom:

  • Musí mít kolorektální adenokarcinom, který obsahuje mutaci KRAS
  • Musel selhat minimálně v jedné předchozí řadě chemoterapie

• Pro kohortu B, skupina 4: spinocelulární karcinom hlavy a krku:

  • Musel selhat chemoterapeutický režim na bázi platiny, který byl podáván pro pokročilé onemocnění s paliativním záměrem; pacienti léčení současnou platinovou látkou a ozařováním jako definitivní terapie nejsou vhodní, pokud následně nedostali jinou linii systémové terapie.

• Pro kohortu B, skupina 5: Mezoteliom:

  • Musí mít histologicky nebo cytologicky prokázanou diagnózu maligního mezoteliomu; jsou povoleny pleurální i peritoneální mezoteliom
  • Musí selhat minimálně jedna předchozí linie systémové terapie pokročilého onemocnění

• Pro kohortu B, skupina 6: Hepatocelulární karcinom:

  • Pacienti s hepatocelulárním karcinomem nemusí mít histologické potvrzení onemocnění, pokud splňují radiologická kritéria pro diagnózu HCC (důkaz zesílení arteriální fáze s odpovídajícím venózním nebo opožděným vymytím fáze).
  • Musí mít pokročilé onemocnění, které není vhodné pro resekci nebo transplantaci a které není léčitelné játry řízenými modalitami, jako je radiofrekvenční ablace nebo transarteriální chemoembolizace
  • U pacientů se nevyžaduje, aby došlo k selhání sorafenibu

• Pro kohortu B, skupina 7: Rakovina žlučníku nebo cholangiokarcinom:

  • Musí selhat minimálně jedna předchozí linie systémové terapie pokročilého onemocnění. Pokud u pacienta došlo během posledních 14 dnů k dekompresi biliárního stromu, je třeba stabilitu hladiny bilirubinu potvrdit dvěma měřeními, která jsou od sebe vzdálena 5 až 7 dnů.

Kritéria vyloučení:

• Podstupují nebo podstoupili v posledních 28 dnech jakoukoli jinou terapii rakoviny, včetně ozařování a adjuvantní terapie
• Závažná systémová infekce vyžadující antibiotika 72 hodin nebo méně před první dávkou studovaného léku
• Neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS); pacienti, jejichž metastázy do CNS byly léčeny chirurgicky nebo radioterapií, kteří již neužívají kortikosteroidy a kteří jsou neurologicky stabilní, mohou být zařazeni do části studie se eskalací dávky
• Mít v předchozích 6 měsících infarkt myokardu, akutní koronární syndrom, diabetes mellitus s ketoacidózou nebo chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) vyžadující hospitalizaci; nebo jakýkoli jiný interkurentní zdravotní stav, který kontraindikuje léčbu sEphB4HSA nebo vystavuje pacienta nepřiměřenému riziku komplikací souvisejících s léčbou
• Jakýkoli jiný stav, včetně duševní choroby nebo zneužívání návykových látek, o kterém se zkoušející domnívá, že pravděpodobně narušuje pacientovu schopnost podepsat informovaný souhlas, spolupracovat a účastnit se studie nebo narušuje interpretaci výsledků
• Těhotné nebo kojící
• na jakékoli dávce warfarinu nebo jsou na plné dávce antikoagulace s jinými látkami, včetně nízkomolekulárního heparinu, antitrombinových látek, protidestičkových látek a plné dávky aspirinu během 7 dnů před první dávkou studovaného léku; pacienti na profylaktických dávkách nízkomolekulárního heparinu jsou povoleni
• Jakékoli aktivní krvácení za poslední =< 4 týdny nebo máte jinak známou krvácivou diatézu
• QTcF (Fridericia Correction Formula) > 480 na 2 ze 3 EKG (pokud je první EKG < 480, není třeba opakovat, pokud je první EKG > 480, opakujte dvakrát, celkem 3 EKG)

• Pro kohortu B, skupina 1: Nemalobuněčný karcinom plic:

  • Nesmí mít klinicky významnou aktivní hemoptýzu

• Pro kohortu B, skupina 4: spinocelulární karcinom hlavy a krku:

  • Nesmí mít známky postižení větších cév nebo opouzdření nádorem

• Pro kohortu B, skupina 6: Hepatocelulární karcinom:

  • Child Pugh skóre > 7
  • Ascites, který není lékařsky kontrolován nebo který vyžadoval terapeutickou paracentézu během posledních 3 měsíců
  • Jakákoli epizoda jaterní encefalopatie během předchozích 6 měsíců
  • Krvácení z varixů během posledních 6 měsíců
  • Pacienti s průkazem portální hypertenze museli mít v minulém roce EGD s vhodnou léčbou jícnových varixů podle standardní péče