Proteina di fusione dell'albumina ricombinante sEphB4-HSA nel trattamento di pazienti con tumori solidi metastatici o ricorrenti

Criterio di inclusione:

• Per l'espansione Coorte A: tumore solido avanzato (metastatico o ricorrente) patologicamente provato che non ha risposto alla terapia standard o che è progredito dopo la terapia standard per la malattia avanzata e/o per il quale nessuna terapia standard è nota per essere efficace. Malattia misurabile richiesta.
• Per espansione Coorte B: carcinoma polmonare non a piccole cellule KRAS mutante patologicamente provato avanzato (gruppo 1), carcinoma pancreatico (gruppo 2; documentazione della mutazione KRAS non richiesta), carcinoma colorettale KRAS mutante (gruppo 3), carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (gruppo 4) mesotelioma (gruppo 5), carcinoma epatocellulare (gruppo 6) e carcinoma biliare (gruppo 7). Malattia misurabile richiesta.
• Deve accettare, come parte del consenso informato, di fornire campioni di sangue e tumore per correlati molecolari, farmacocinetica e farmacodinamica. I pazienti nella coorte di espansione A devono avere siti tumorali accessibili per la biopsia del tumore e devono accettare di sottoporsi a una biopsia pre-trattamento e post-trattamento. I pazienti nella coorte B gruppo 3 e 4 devono avere siti tumorali accessibili per la biopsia del tumore e devono accettare di sottoporsi a una biopsia pre-trattamento e post-trattamento.
• Deve avere un punteggio di prestazione dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane
• I pazienti o i loro rappresentanti legali devono essere in grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto
• Conta dei globuli bianchi (WBC) >= 3.000/μl
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/μl
• Conta piastrinica >= 100.000/μl (eccetto nei pazienti con carcinoma epatocellulare con ipertensione portale per i quali è consentita una conta piastrinica >= 70.000/μl)
• Creatinina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) per il laboratorio di riferimento
• Clearance della creatinina >= 60 (come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault
• Bilirubina sierica =< 1,5 mg/dL
• Livelli sierici di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) = < 3 volte l'ULN per il laboratorio di riferimento (= < 5 volte l'ULN se vi è evidenza di coinvolgimento epatico da malattia maligna)
• Recupero al grado 1 dagli effetti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi precedente terapia per i loro tumori maligni
• Le donne in età fertile (WOCBP) e i pazienti di sesso maschile con partner WOCBP devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 12 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale in modo tale che il rischio di gravidanza sia minimizzato
• Il WOCBP deve avere un test siero negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 72 ore prima dell'inizio del farmaco in studio
• I pazienti con infezione da epatite B devono essere in terapia antivirale appropriata

• Per la coorte B, gruppo 1: carcinoma polmonare non a piccole cellule:

  • Deve avere un carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato con KRAS mutato
  • Deve aver fallito almeno una precedente linea di chemioterapia per malattia avanzata

• Per la coorte B, gruppo 2: cancro al pancreas:

  • Deve aver fallito almeno una precedente linea di terapia per malattia avanzata

• Per la coorte B, gruppo 3: cancro colorettale:

  • Deve avere un adenocarcinoma colorettale che ospita una mutazione KRAS
  • Deve aver fallito almeno una precedente linea di chemioterapia

• Per la coorte B, gruppo 4: carcinoma a cellule squamose della testa e del collo:

  • Deve aver fallito un regime chemioterapico a base di platino somministrato per malattia avanzata con intento palliativo; i pazienti trattati con l'agente al platino concomitante e le radiazioni come terapia definitiva non sono ammissibili a meno che non abbiano successivamente ricevuto un'altra linea di terapia sistemica.

• Per la coorte B, gruppo 5: Mesotelioma:

  • Deve avere diagnosi istologicamente o citologicamente comprovata di mesotelioma maligno; sono ammessi sia il mesotelioma pleurico che quello peritoneale
  • Deve aver fallito almeno una precedente linea di terapia sistemica per malattia avanzata

• Per la coorte B, gruppo 6: Carcinoma epatocellulare:

  • I pazienti con carcinoma epatocellulare non hanno bisogno di avere una conferma istologica della malattia fintanto che soddisfano i criteri radiologici per la diagnosi di HCC (evidenza di miglioramento della fase arteriosa con corrispondente wash-out della fase venosa o ritardata).
  • Deve avere una malattia avanzata che non è suscettibile di resezione o trapianto e che non è curabile con modalità dirette al fegato come l'ablazione con radiofrequenza o la chemioembolizzazione transarteriosa
  • Non è necessario che i pazienti abbiano fallito Sorafenib

• Per la coorte B, gruppo 7: cancro della cistifellea o colangiocarcinoma:

  • Deve aver fallito almeno una precedente linea di terapia sistemica per malattia avanzata. Se il paziente ha avuto una decompressione dell'albero biliare negli ultimi 14 giorni, la stabilità del livello di bilirubina deve essere confermata con due misurazioni a distanza di 5-7 giorni l'una dall'altra.

Criteri di esclusione:

• Si sono sottoposti o si sono sottoposti negli ultimi 28 giorni a qualsiasi altra terapia per il cancro, comprese le radiazioni e la terapia adiuvante
• - Infezione sistemica maggiore che richiede antibiotici 72 ore o meno prima della prima dose del farmaco in studio
• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate; i pazienti le cui metastasi del sistema nervoso centrale sono state trattate con intervento chirurgico o radioterapia, che non sono più in terapia con corticosteroidi e che sono neurologicamente stabili possono essere arruolati nella parte di aumento della dose dello studio
• Avere New York Heart Association (NYHA) classe 3 o 4, infarto del miocardio, sindrome coronarica acuta, diabete mellito con chetoacidosi o broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) che richiedono il ricovero nei 6 mesi precedenti; o qualsiasi altra condizione medica intercorrente che controindica il trattamento con sEphB4HSA o espone il paziente a un rischio eccessivo di complicanze correlate al trattamento
• Qualsiasi altra condizione, inclusa la malattia mentale o l'abuso di sostanze, ritenuta dallo sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità di un paziente di firmare il consenso informato, cooperare e partecipare allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati
• Incinta o in allattamento
• Assunzione di qualsiasi dose di warfarin o terapia anticoagulante a dose piena con altri agenti, tra cui eparina a basso peso molecolare, agenti antitrombinici, agenti antiaggreganti piastrinici e aspirina a dose piena entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio; sono ammessi pazienti in dosi profilattiche di eparina a basso peso molecolare
• Qualsiasi sanguinamento attivo nelle ultime ≥ 4 settimane o presenza di una diatesi emorragica altrimenti nota
• QTcF (Fridericia Correction Formula) > 480 su 2 ECG su 3 (se il primo ECG è < 480, non è necessario ripetere, se il primo ECG è > 480 ripetere due volte per un totale di 3 ECG)

• Per la coorte B, gruppo 1: carcinoma polmonare non a piccole cellule:

  • Non deve avere emottisi attiva clinicamente significativa

• Per la coorte B, gruppo 4: carcinoma a cellule squamose della testa e del collo:

  • Non deve avere evidenza di coinvolgimento di vasi importanti o rivestimento da parte del tumore

• Per la coorte B, gruppo 6: Carcinoma epatocellulare:

  • Punteggio Child Pugh > 7
  • Ascite non controllata dal punto di vista medico o che ha richiesto una paracentesi terapeutica negli ultimi 3 mesi
  • Qualsiasi episodio di encefalopatia epatica nei 6 mesi precedenti
  • Sanguinamento da varici negli ultimi 6 mesi
  • I pazienti con evidenza di ipertensione portale devono aver avuto un EGD nell'ultimo anno con trattamento appropriato delle varici esofagee secondo lo standard di cura